Establishment of the basis for drug development by the analysis of molecular mechanisms of stress signaling

2010 Fiscal Year Self-evaluation Report

• Project/Area Number: 20229004
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: ICHIJO Hidenori The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
• Project Period (FY): 2008-05-12 – 2013-03-31
• Keywords: ストレス / ASKファミリー

Research Abstract

ストレス応答は、細胞が持つ最も基本的な生命現象のひとつであり、その破綻は、炎症、がん、神経変性、自己免疫などをはじめとする多様な疾患の発症原因となる。シグナル伝達分子の多くは、ホルモンやサイトカインなどの生理活性物質のみならず物理化学的ストレスによってもその活性が制御されるが、ストレスセンサーの実体ならびにタンパク質によるストレス認識の構造的ならびに時空間的分子基盤については不明な点が多く残されている。本研究は、ストレス応答性ASKファミリーキナーゼならびにその活性制御タンパク質群の機能解析を中心テーマとして推進し、酸化ストレス、小胞体ストレス、浸透圧ストレスなどの物理化学的ストレスが如何にしてリン酸化シグナルに変換され、またストレスシグナルが如何にして細胞機能を司るかという、基本的な生命現象の分子的実体の解明を目指す。その特徴は、研究代表者が世界に先駆けて明らかにしてきたASKファミリーとその活性制御タンパク質群を標的とし、最先端のシグナル伝達解析技術を用いて研究を進めることにある。また、ASKファミリー阻害斉1」等の基盤開発も視野に入れ、ストレスの受容・認識・変換の分子機構の解明ならびにストレスシグナルと疾患との関わりを解明する事を目的としている。

Research Products

• [Journal Article] CHIP-dependent termination of MEKK2 regulates temporal ERK activation required for proper hyperosmotic response. (2010)
  • Author(s): Maruyama, T., Kadowaki, H., Okamoto, N., Nagai, A., Naguro. I., Matsuzawa, A., Shibuya, H., Tanaka, K., Murata, S., Takeda, K., Nishitoh, H., Ichijo H.
  • Journal Title: EMBO J. 4 Pages: 2501-2514
• [Journal Article] Ubiquitin-like sequence in ASKI plays critical roles in the recognition and stabilization by USP9X and oxidative stress-induced cell death. (2009)
  • Author(s): Nagai, H., Noguchi, T., Homma, K., Katagiri, K., Takeda, K., Matsuzawa, A., Ichijo H.
  • Journal Title: Mol. Cell 36 Pages: 805-818
• [Journal Article] Mitochondrial phosphoglycerate mutase 5 uses alternate catalytic activity as a protein serine/threonine phosphatase to activate ASK1. (2009)
  • Author(s): Takeda, K., Komuro, Y., Hayakawa, T., Oguchi, H., Ishida, Y., Murakami, S., Noguchi, T., Kinoshita, H., Sekine, Y., Iemura, S., Natsume, T., Ichijo H.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 106 Pages: 12301-12305
• [Journal Article] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis. (2009)
  • Author(s): Iriyama, T., Takeda, K., Nakamura, H., Morimoto, Y., Kuroiwa, T., Mizukami, J., Umeda, T., Noguchi, T., Naguro, I., Nishitoh, H., Saegusa, K., Tobiume, K., Homma, T., Shimada, Y., Tsuda, H., Aiko, S., Imoto, I., Inazawa, J., Chida, K., Kamei, Y., Kozuma, S., Taketani, Y., Matsuzawa, A., Ichijo, H.
  • Journal Title: EMBO J. 28 Pages: 843-853
• [Journal Article] ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress- and ASK1-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1. (2008)
  • Author(s): Nishitoh, H., Kadowaki, H., Nagai, A., Maruyama, T., Yokota, T., Fukutomi, H., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Takeda, K., Ichijo H.
  • Journal Title: Genes Dev. 22 Pages: 1451-1464
• [Presentation] ASKファミリーを介したストレスシグナルによる発がん制御 (2010)
  • Author(s): 一條秀憲,武田弘資
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20100922-24
• [Presentation] ASK-dependent Stress Signaling in Cell Death, Inflammation and Disease (2010)
  • Author(s): Hidenori Ichijo
  • Organizer: ISMC2010
  • Place of Presentation: ベルギー
  • Year and Date: 20100905-09
• [Presentation] 細胞がストレスを感じる仕組みと疾患 (2010)
  • Author(s): 一條秀憲
  • Organizer: 第64回日本口腔科学会学術集会シンポジウム
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20100624-25
• [Presentation] ASK family signaling in Cancer and ALS (2010)
  • Author(s): Hidenori Ichijo
  • Organizer: Biomedical Research Seminar LUMC(Liden University Medical Center)
  • Place of Presentation: オランダ
  • Year and Date: 2010-09-08
• [Presentation] ASKファミリーによるストレス応答～細胞がストレスを感じる仕組みと疾患～ (2010)
  • Author(s): 一條秀憲
  • Organizer: 第29回分子病理学研究会
  • Place of Presentation: つくば(招待講演)
  • Year and Date: 2010-07-31
• [Patent(Industrial Property Rights)] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)の診断ための抗体 (2010)
  • Inventor(s): 西頭英起、一條秀憲
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学
  • Industrial Property Number: 特願2010-111375
  • Filing Date: 2010-05-13