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2011 Fiscal Year Annual Research Report

親電子性環境物質の感知・応答センサーとリスク軽減因子

Research Project

Project/Area Number 20241015
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

熊谷 嘉人  筑波大学, 医学医療系, 教授 (00250100)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高野 裕久  京都大学, 工学研究科, 教授 (60281698)
井上 健一郎  北里大学, 薬学部, 教授 (20373219)
Keywords親電子化合物 / 共有結合 / 多環芳香族炭化水素キノン体 / S-トランスアリール化
Research Abstract

我々の先行研究成果より、細胞内グルタチオン(GSH)が大気中親電子物質である1,2-ナフトキノン(1,2-NQ)と共有結合することで、1,2-NQによるタンパク質の親電子修飾を抑制している(事前処理)ことを見出している。今回は、GSHが1,2-NQにより修飾を受けた細胞内タンパク質の解除(事後処理)に係わるユニークな機能について検討した。1,2-NQをA549細胞に曝露すると、種々の細胞内タンパク質の親電子修飾が観察されたが、時間と共に1,2-NQによるタンパク質のS-アリール化は減少した。一方、GSHの枯渇剤であるBSOを処置すると、このような時間依存的なタンパク質のS-アリール化の減少は抑制され、逆に細胞内GSH濃度を上昇するNACを処置すると促進された。このことは、1,2-NQで修飾を受けた細胞内タンパク質のいくつかはGSH依存的に"S-トランスアリール化"する可能性を示唆している。BSO処置で1,2-NQによるS-アリール化が増加するタンパク質のプロテオミクス解析を行い、その一つが解糖系酵素GAPDHであることを同定した。ヒトGAPDHは、Cys152を介して1,2-NQによるS-アリール化による酵素活性が低下したが、反応系に生理的濃度のGSHを添加すると、低下したGAPDH活性は回復し、そのS-アリール化は殆ど解除された。本条件下において、反応上清中に親イオンピークm/z462.09を呈する未知物質が遊離し、このものが1,2-NQ-SGであることが明らかとなった。
以上より、1,2-NQのような親電子物質により化学修飾を受けたタンパク質の一部は、細胞内に高濃度に存在するGSHを利用してS-トランスアリール化反応を介してその親電子修飾を解除することが示唆された。

  • Research Products

    (18 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (10 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The chemical biology of naphthoquinones and its environmental implications2012

    • Author(s)
      Kumagai Y
    • Journal Title

      Annual Review of Pharmacology and Toxicology

      Volume: 52 Pages: 221-247

    • DOI

      10.1146/annurev-pharmtox-010611-134517

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DNA microarray analysis of human neuroblastoma SH-SY5Y cells exposed to methylmercury2011

    • Author(s)
      Toyama T, Yoshida E, Shinkai Y, Kumagai Y
    • Journal Title

      Journal of Toxicological Sciences

      Volume: 36 Pages: 843-845

  • [Journal Article] GSH-mediated S-transarylation of a quinone glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase conjugate2011

    • Author(s)
      Miura T, Kakehashi H, Shinkai Y, Egara Y, Hirose R, Cho AK, Kumagai Y
    • Journal Title

      Chemical Research in Toxicology

      Volume: 24 Pages: 1836-1844

  • [Journal Article] Participation of covalent modification of Keap1 in the activation of Nrf2 by tert-butylbenzoquinone, an electrophilic metabolite of butylated hydroxyanisole2011

    • Author(s)
      Endo A, Sumi D, Iwamoto N, Kumagai Y
    • Journal Title

      Toxicology and Applied Pharmacology

      Volume: 255 Pages: 32-39

  • [Journal Article] Peroxiredoxin 6 is a molecular target for 1,2-naphthoquinone, an atmospheric electrophile, in human pulmonary epithelial A549 cells2011

    • Author(s)
      Takayama N
    • Journal Title

      Journal of Toxicological Sciences

      Volume: 36 Pages: 817-821

    • DOI

      10.2131/jts.36.817

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase as a quinone reductase in the suppression of 1,2-naphthoquinone protein adduct formation2011

    • Author(s)
      Miura T
    • Journal Title

      Free Radical Biology & Medicine

      Volume: 51 Pages: 2082-2089

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2011.09.008

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inhibition of DNA binding activity of cAMP response element-binding protein by 1,2-naphthoquinone through chemical modification of Cys-2862011

    • Author(s)
      Endo A
    • Journal Title

      Chemico-Biological Interactions

      Volume: 192 Pages: 272-277

    • DOI

      10.1016/j.cbi.2011.04.003

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] タンパク質と共有結合する薬毒物の生体反応とそれに対する細胞の防御戦略2011

    • Author(s)
      熊谷嘉人
    • Organizer
      安全性評価研究会セミナー
    • Place of Presentation
      東京都(招待講演)
    • Year and Date
      2011-12-03
  • [Presentation] アクアポリン9はマウス初代肝細胞においてヒ素の細胞内蓄積とそれに伴う細胞毒性に関与する2011

    • Author(s)
      新開泰弘, 角大悟, 外山喬士, 熊谷嘉人
    • Organizer
      第17回ヒ素シンポジウム
    • Place of Presentation
      茨城県
    • Year and Date
      2011-11-19
  • [Presentation] メチル水銀によるS-水銀化を介したソルビトール脱水素酵素の機能破綻2011

    • Author(s)
      外山喬士, 神田洋紀, 新開泰弘, 熊谷嘉人
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      石川県
    • Year and Date
      2011-10-28
  • [Presentation] 大気親電子物質1,4-ナフトキノンによるタンパク質の化学修飾を検出する免疫化学的手法の開発2011

    • Author(s)
      広瀬玲子、三浦高、新開泰弘、香川(田中)聡子、神野透人、熊谷嘉人
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      石川県
    • Year and Date
      2011-10-28
  • [Presentation] グルタチオンの新たな機能:大気中親電子物質による細胞内タンパク質の化学修飾制御に係わるS-トランスアリール化2011

    • Author(s)
      三浦高, 掛橋秀直, 新開泰弘, 熊谷嘉人
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      石川県
    • Year and Date
      2011-10-27
  • [Presentation] ブチルヒトロキシアニソールの親電子代謝物による芳香族炭化水素受容体の活性化2011

    • Author(s)
      安孫子ユミ, 熊谷嘉人
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      石川県
    • Year and Date
      2011-10-27
  • [Presentation] カドミウムによる親電子物質応答配列を介した転写因子Nrf1の活性化2011

    • Author(s)
      伊藤友里, 新開泰弘, 山本千夏, 鍜冶利幸, 熊谷嘉人
    • Organizer
      衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      石川県
    • Year and Date
      2011-10-27
  • [Presentation] 親電子物質によるタンパク質の化学修飾と心毒性2011

    • Author(s)
      熊谷嘉人
    • Organizer
      八ヶ岳フォーラム
    • Place of Presentation
      長野県(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-03
  • [Presentation] 環境中親電子物質によるタンパク質の化学修飾を制御する細胞内システム2011

    • Author(s)
      熊谷嘉人
    • Organizer
      九州大学・生体防御医学研究所共同利用研究集会
    • Place of Presentation
      福岡県(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-22
  • [Presentation] ブチルヒドロキシアニソールで生じるNrf2活性化はその親電子代謝物によるKeap1の化学修飾が関与する2011

    • Author(s)
      安孫子ユミ, 岩本典子, Bui Hoang Phuc, 新開泰弘, 熊谷嘉人
    • Organizer
      第38回日本トキシコロジー学会学術集会
    • Place of Presentation
      神奈川県
    • Year and Date
      2011-07-11
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.md.tsukuba.ac.jp/environmental_medicine/index.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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