2008 Fiscal Year Annual Research Report
薬物トランスポーター機能をヒトin vivoで評価可能なプローブ薬の開発
| Project/Area Number |
20249008
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (00302612)
前田 和哉 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (00345258)
林 久允 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
熊谷 雄治 北里大学, 医学部, 准教授 (40215017)
諏訪 俊男 慶応義塾大学, 薬学部, 教授 (20383664)
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| Keywords | 薬剤感受性 / トランスポーター / プローブ薬 / 腎スライス / 薬物間相互作用 / 体内動態 / OAT / MATE |
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| Research Abstract |
本研究では、肝臓・腎臓・小腸に発現する各種薬物トランスポーターに対するヒト臨床で適用可能なプローブ基質および阻害薬の探索を進めると共に、臨床研究を行い、適切な機能評価のための投与法および評価方法を構築することで、実際の利用法を提案することを目的としている。本年度は、腎臓におけるOAT1,OAT3の機能を評価しうるプローブ薬物の探索のため、遺伝子発現細胞およびヒト腎スライスを用いたin vitro実験、ならびにOAT1,OAT3ノックアウトマウスを用いたin vivo実験を行い、OAT1,OAT3それぞれのプローブ薬としてadefovir,benzylpenicillin(PCG)を候補薬物とし、p-aminohippurate(PAH)をOAT1選択的阻害剤として、またprobenecidがOAT1,0AT3両方の阻害剤として用いうることを見出した。次に、ヒト臨床研究を実施し、adefovir,PCGに対するprobenecid,PAHの阻害効果を阻害剤の投与量を変化させる4期クロスオーバー試験を行ったところ、adefovirについては、PAH,probenecidともに腎クリアランスの阻害効果が見られ、OAT1のプローブ薬として用いうる可能性が考えられた。一方、PCGについては、probenecidの併用により腎クリアランスの低下が見られたが、PAHとの併用では予想に反して、腎クリアランスの上昇が観察された。これはおそらくPCGの再吸収がPAHにより阻害されたものと推定しており、検討を進めている。さらに、腎臓の排出トランスポーターであるMATEに対する臨床で用いうる阻害剤を発見しており、他のトランスポーターに対する阻害定数から考えても非常に漁TE選択的に阻害をかけることが示唆され、今後臨床研究を行い、この阻害剤のin vivoにおける阻害効果を観察することを考えている。
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[Journal Article] Limited brain distribution of [3R,4R,5S]-4?acetamido-5-amino 3-(1-ethylpropoxy)-1?cyclohexene-1-carboxylate phosphate (Ro64-0802), a pharmacologically active form of oseltamivir, by active efflux across the blood-brain barrier mediated by organic anion transporter 3 (Oat3/S1c22a8) and multidrug resi stance-associated protein 4 (Mrp4/Abcc4).2009
Author(s)
Ose A, Ito M, Kusuhara H, Yamatsugu K, Kanai M, Shibasaki M, Hosokawa M, Schuetz JD, Sugiyama Y
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Journal Title
Drug Metab Dispos 37
Pages: 315-321
Peer Reviewed
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