2009 Fiscal Year Annual Research Report
薬物トランスポーター機能をヒトin vivoで評価可能なプローブ薬の開発
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20249008
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (00302612)
前田 和哉 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (00345258)
林 久允 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
熊谷 雄治 北里大学, 医学部, 准教授 (40215017)
諏訪 俊男 慶応義塾大学, 薬学部, 教授 (20383664)
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| Keywords | 薬剤感受性 / トランスポーター / プローブ薬 / 腎スライス / 薬物間相互作用 / 体内動態 / OAT / MATE |
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| Research Abstract |
本研究では、肝臓・腎臓・小腸に発現する各種薬物トランスポーターに対するヒト臨床で適用可能なプローブ基質および阻害薬の探索を進めると共に、臨床研究を行い、適切な機能評価のための投与法および評価方法を構築することで、実際の利用法を提案することを目的としている。本年度は、昨年度に引き続き、ヒトにおけるMRP2の機能を診断できるプローブ薬として、MRI造影剤Gd-EOB-DTPAに着目したin vitro研究を実施した。Gd-EOB-DTPAの肝取り込み機構について調べたところ、OATP1B3により主に肝取り込みされることが示唆される結果となった。また、胆汁排泄トランスポーターとしてMRP2の良好な基質となることが明らかとなった。従って、肝臓内における本薬剤の集積をイメージングにより定量することで、OATP1B3,MRP2の機能をヒトin vivoで見積もることができる可能性が示唆された。また、小腸の上皮細胞から血管側への排出に関わるトランスポーターとしてMrp3が挙げられるが、これまで消化管吸収における役割は不明であったが、マウスを用いた検討により、各種グルクロン酸抱合体や葉酸の消化管吸収を促進する方向で機能していることが明らかとなった。さらに、MRP3,MRP4は肝臓の血管側にも発現しているが、これらの機能をin vitro実験系として模倣するために、肝取り込み・胆汁排泄に関わるトランスポーターを両方発現する細胞にさらにMRP3,MRP4を発現させたトリプルトランスフェクタントを構築したところ、計細胞輸送の低下が見られる化合物が複数見つかり、それら化合物は、MRP3,MRP4ノックアウトマウスにおいても胆汁排泄の低下がみられたことから、MRP3,MRP4の胆汁排泄における寄与を知るための有用な実験系を構築することができた。
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