2010 Fiscal Year Annual Research Report
薬物トランスポーター機能をヒトin vivoで評価可能なプローブ薬の開発
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20249008
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (00302612)
前田 和哉 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (00345258)
林 久允 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
熊谷 雄治 北里大学, 医学部, 准教授 (40215017)
諏訪 俊男 慶応義塾大学, 薬学部, 教授 (20383664)
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| Keywords | プローブ薬 / 薬物トランスポーター / OATP / CYP3A4 / 律速段階 / 肝クリアランス / atorvastatin |
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| Research Abstract |
本研究では、医薬品の体内動態に影響を与える因子の一つとしての薬物トランスポーターの機能をヒトin vivoにおいて定量的に推定するためのプローブ基質・阻害剤の探索、並びにそれらを用いることでヒト生体におけるトランスポーターの役割を予測する方法論の開発を目指したものである。本年度は、トランスポーターと代謝酵素両方が薬物のクリアランスに関係しているatorvastatinにおいて、どちらが肝クリアランスに対して大きく寄与しているかを定量的に決定するための臨床研究を実施した。Atorvastatinの肝取り込みトランスポーターOATPsのプローブ基質であるpravastatin, CYP3A4の選択的基質であるmidazolamをatorvastatinと被験者に同時投与し、各薬物の血中濃度を測定した。さらに、臨床投与量でOATPsを阻害できるrifampicin、CYP3A4を阻害できるitraconazoleの併用投与を実施し、各薬剤の薬物動態の変動を観察した。その結果、pravastatinは、rifampicinによって血中濃度の上昇が見られ、midazolamは、itraconazoleによってのみ血中濃度が上昇した。これは、プローブ薬物が予想通り機能していることが実証されたこととなる。この条件下でatorvastatinの血中濃度変動を観察したところ、rifampicinでは大きく血中濃度の上昇が見られたが、itraconazoleによっては、血中濃度は変動しなかった。一方で、atorvastatinの主代謝物(1-OH体)の量は低下していることから、CYP3A4による代謝は阻害されていた。すなわち、これらの結果から、atorvastatinの肝クリアランスの律速段階は、OATPsによる肝取り込み過程にあることが示唆された。
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[Journal Article] Prediction of the overall renal tubular secretion and hepatic clearance of anionic drugs and a renal drug-drug interaction involving OAT3 in humans by in vitro uptake experiments.2011
Author(s)
Watanabe T, Kusuhara H, Watanabe T, Debori Y, Maeda K, Kondo T, Nakayama H, Horita S, Ogilvie BW, Parkinson A, Hu Z, Sugiyama Y.
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Journal Title
Drug Metab Dispos
Volume: In press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Positron emission tomography studies using(15R)-16-m-[11C]tolyl-17,18,19,20-tetranorisocarbacyclin methyl ester for the evaluation of hepatobiliary transport.2010
Author(s)
Takashima T, Nagata H, Nakae T, Cui Y, Wada Y, Kitamura S, Doi H, Suzuki M, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y.
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Journal Title
J Pharmacol Exp Ther
Volume: 335
Pages: 314-323
Peer Reviewed
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