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2011 Fiscal Year Annual Research Report

薬物トランスポーター機能をヒトin vivoで評価可能なプローブ薬の開発

Research Project

Project/Area Number 20249008
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

杉山 雄一  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 楠原 洋之  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (00302612)
前田 和哉  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (00345258)
林 久允  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
熊谷 雄治  北里大学, 医学部, 准教授 (40215017)
諏訪 俊男  慶応義塾大学, 薬学部, 教授 (20383664)
Keywordsプローブ薬 / 薬物トランスポーター / 薬物間相互作用 / ヒト肝細胞 / ヒト腎スライス / シメチジン / MATEs / OATP
Research Abstract

本研究では、ヒトin vivoでトランスポーター機能を定量的に評価しうるプローブ薬探索と、それを用いた定量的な薬物動態予測法の開発を目的とした研究を進めてきた。本年度は、プローブ阻害剤のin vivoにおける効果を予測することを目指して、薬物間相互作用の簡便な予測法について検討した。既知のOATPトランスポーターを介した相互作用と考えられる臨床報告の情報を収集し、それを阻害剤の最大血中非結合型濃度一定とみなして計算した阻害率から、血中濃度上昇を予測することを試み、あわせてその折の仮説の妥当性について検証した。その結果、false-negativeを避けた予測を行うには、消化管アベイラビリティの阻害による上昇の考慮、肝臓入口の最大非結合型阻害剤濃度の利用、取り込み+排泄/代謝の両過程の最大の阻害率の乗算の実施が有効であることを示した。また、一方、取り込み阻害だけを考慮した場合では、若干false-negativeな予測は増えるが、予測精度としては、むしろ高く、このことから、OATP基質が絡む薬物間相互作用は、主に取り込み過程の阻害を考えることが重要であることが示唆できた。
さらに、プローブ薬のin vitro薬物動態評価法として、ヒト肝細胞・ヒト腎スライスを用いることで、ヒトにおけるトランスポーター基質薬物の肝・腎クリアランスを良好に予測可能であることを示した。さらに、腎カチオントランスポーターのプローブ阻害剤として知られているcimetidineが、従来OCT2による腎取り込み過程の阻害と考えられてきたが、in vitro実験の結果と臨床濃度を考察したところ、OCT2の阻害は臨床ではおこし得ず、一方腎排泄トランスポーターMATEsの阻害は臨床濃度で起こることから、cimetidineは、これまでの常識とは異なり、MATE阻害剤として働き、カチオン性薬物と相互作用することが明らかとなった。

  • Research Products

    (20 results)

All 2012 2011

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] Competitive Inhibition of the Luminal Efflux by Multidrug and Toxin Extrusions, but Not Basolateral Uptake by Organic Cation Transporter 2, Is the Likely Mechanism Underlying the Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions Caused by Cimetidine in the Kidney2012

    • Author(s)
      Ito S、Kusuhara H、Yokochi M、ToyoshimaJ、Inoue K、Yuasa H、Sugiyama Y
    • Journal Title

      J Pharmacol Exp Ther

      Volume: 340巻 Pages: 393-403

    • DOI

      DOI:10.1124/jpet.111.184986

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of Tissue-Specific Expression of Renal Organic Anion Transporters by Hepatocyte Nuclear Factor 1 alpha/beta and DNA Methylation2012

    • Author(s)
      Li Jin, Ryota Kikuchi, Takami Saji, Hiroyuki Kusuhara, Yuichi Sugiyama
    • Journal Title

      J Pharmacol Exp Ther

      Volume: 340 Pages: 648-655

    • DOI

      10.1124/jpet.111.187161

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prediction of the degree of transporter-mediated drug-drug interactions involving OATP substrates based on in vitro inhibition studies2012

    • Author(s)
      Kenta Yoshida, Kazuya Maeda, Yuichi Sugiyama
    • Journal Title

      Clin Pharmacol Ther

      Volume: (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 薬物の効果・副作用におよぼす肝トランスポーターの役割-薬物間相互作用、遺伝子多型を中心に2012

    • Author(s)
      杉山雄一
    • Journal Title

      薬理と治療

      Volume: 33 Pages: 939-945

  • [Journal Article] Organic Anion Transporter 3 Mediates the Efflux Transport of an Amphipathic Organic Anion, Dehydroepiandrosterone Sulfate, across the Blood-Brain Barrier in Mice2011

    • Author(s)
      Miyajima M、Kusuhara H、Fujishima M、Adachi Y、Sugiyama Y
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos

      Volume: 39巻 Pages: 814-819

    • DOI

      DOI:10.1124/dmd.110.036863

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Quantitative evaluation of the impact of active efflux by p-glycoprotein and breast cancer resistance protein at the blood-brain barrier on the predictability of the unbound concentrations of drugs in the brain using cerebrospinal fluid concentration as a surrogate2011

    • Author(s)
      Hiroshi Kodaira, Hiroyuki Kusuhara, Takuya Fujita, Junko Ushiki, Eiichi Fuse, Yuichi Sugiyama
    • Journal Title

      J Pharmacol Exp Ther

      Volume: 339 Pages: 935-944

    • DOI

      10.1124/jpet.111.180398

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Culture Period-Dependent Changes in the Uptake of Transporter Substrates in Sandwich-Cultured Rat and Human Hepatocytes2011

    • Author(s)
      Naoki Kotani, Kazuya Maeda, Takao Watanabe, Mariko Hiramatsu, Li-kun Gong, Yi-an Bi, Toshiaki Takezawa, Hiroyuki Kusuhara, Yuichi Sugiyama
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos

      Volume: 39 Pages: 1503-1510

    • DOI

      10.1124/dmd.111.038968

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prediction of the Overall Renal Tubular Secretion and Hepatic Clearance of Anionic Drugs and a Renal Drug-Drug Interaction Involving Organic Anion Transporter 3 in Humans by In Vitro Uptake Experiments2011

    • Author(s)
      Takao Watanabe, Hiroyuki Kusuhara, Tomoko Watanabe, Yasuyuki Debori, Kazuya Maeda, Tsunenori Kondo, Hideki Nakayama, Shigeru Horita, Brian W.Ogilvie, Andrew Parkinson, Zhuohan Hu, Yuichi Sugiyama
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos

      Volume: 39 Pages: 1031-1038

    • DOI

      10.1124/dmd.110.036129

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 薬物動態の支配要因及び創薬標的としての薬物トランスポーター2012

    • Author(s)
      杉山雄一
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      札幌、北海道(招待講演)
    • Year and Date
      2012-03-29
  • [Presentation] The use of hepatocyte cell models to investigate drug uptake transporters2011

    • Author(s)
      Kazuya Maeda
    • Organizer
      HepaRG Workshop 2011
    • Place of Presentation
      Rennes, France(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-22
  • [Presentation] Transporters : clinical relevance and IVIVE in drug discovery2011

    • Author(s)
      Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      The 20^<th> Helsinki Drug Research Congress (HDR 2011)
    • Place of Presentation
      Helsinki, Finland(招待講演)
    • Year and Date
      2011-09-18
  • [Presentation] Transporters on the target organs and clearance organs are responsible for drug induced toxicities2011

    • Author(s)
      Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      BioMedical Transporters 2011
    • Place of Presentation
      Grindelvald, Switzerland(招待講演)
    • Year and Date
      2011-08-08
  • [Presentation] Drug transporters : Roles in new drug discovery and development2011

    • Author(s)
      Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      Gordon Research Conference on Drug Metabolism
    • Place of Presentation
      Holderness, NH, USA(招待講演)
    • Year and Date
      2011-07-11
  • [Presentation] Quantitative prediction of clinically relevant transporter-mediated drug-drug interactions from in vitro data2011

    • Author(s)
      Kenta Yoshida、Kazuya Maeda、YuichiSugiyama
    • Organizer
      International Symposium on BA/BE of Oral Drug Products
    • Place of Presentation
      神戸、兵庫県
    • Year and Date
      2011-06-29
  • [Presentation] The importance of organic anion transporting polypeptide (OATP) 2B1 to the intestinal drug absorption2011

    • Author(s)
      Shinya Fukizawa, Kazuya Maeda, Mayuko Miyagawa, Ichiro Ieiri, Miyuki Kimura, Shin Irie, Kazuhide Iwasaki, Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      International Symposium on BA/BE of Oral Drug Products
    • Place of Presentation
      神戸、兵庫県
    • Year and Date
      2011-06-29
  • [Presentation] トランスポーターを介する生体膜輸送論:薬物間相互作用、遺伝子多型の解析2011

    • Author(s)
      杉山雄一
    • Organizer
      北海道大学大学院薬学系研究科 特別講演会
    • Place of Presentation
      札幌、北海道(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-23
  • [Presentation] Predictions of transporter-mediated drug-drug interaction in the liver from in vitro data2011

    • Author(s)
      Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      The 14^<th> International Conference on Drug-Drug interactions (DDI-2011)
    • Place of Presentation
      Seattle, WA, USA(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-07
  • [Presentation] Quantitative evaluation of transporter-mediated drug-drug interactions based on a clearance concept and in vitro kinetic parameters2011

    • Author(s)
      Kazuya Maeda
    • Organizer
      IQ/FDA Drug-drug Interaction Prediction Workshop
    • Place of Presentation
      Silver Spring, MD, USA(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-06
  • [Presentation] Drug Transporters : Roles in new drug discovery and development2011

    • Author(s)
      Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      The 8^<th> symposium on New Developments in Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology/8^<th> Retrometabolism Based Drug Design and Targeting Conference
    • Place of Presentation
      Graz, Austria(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-02
  • [Presentation] Application of PBPK modeling and clearance concept to drug showing transporter-mediated distribution and clearance in humans2011

    • Author(s)
      Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      The 4^<th> Asia Pacific Regional ISSX Meeting
    • Place of Presentation
      Tainan, Taiwan(招待講演)
    • Year and Date
      2011-04-23

URL: 

Published: 2013-06-26  

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