2008 Fiscal Year Annual Research Report
VA-Liposome-siRNAHSP47を用いた抗線維化治療
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20249044
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
新津 洋司郎 Sapporo Medical University, 分子標的探索講座, 特任教授 (10045502)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 康史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80343383)
瀧本 理修 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10336399)
加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345)
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| Keywords | 抗線維化 / HSP47 / siRNA |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、臓器線維症の責任細胞である星細胞に、コラーゲン特異的シャペロン蛋白;heat shock protein47(HSP47)のsiRNAを、VAとretinol binding proteinのcomplexを認識する受容体を介して取り込ませ(実際にはVAを結合したliposomeにHSP47のsiRNAを含有させた複合体;VA-lipsiRNAHSP47を用いる)、コラーゲン分泌を抑制することにより組織線維症を治療しようというものである。
これまで予備的な実験として、ラットにDMNを投与して作成した肝硬変に尾静脈からVA-lipsiRNAHSP47を隔日で5回投与することにより、ほぼ完治させうることを明らかにして来た。
平成20年度の実験として、DMN肝硬変モデルに比べてより慢性の肝障害が持続し、ヒト肝硬変により近似したモデルである胆管結紮肝硬変、四塩化炭素肝硬変モデルで同治療法の効果を検討したところ、いずれのモデルにおいても明確な治療効果が確認できた。
さらにINFα、TNF、IL12などを測定したところ、いずれも上昇しておらず、本治療がoff target effectとは無関係で、副作用のないものであることが示された。
また線維化改善メカニズムについても、まず1)siRNAHSP47によりHSCからのcollagen産生が抑制される結果、肝組織でのコラゲナーゼ活性が相対的に優位となりcollagenを融解する、さらに2)HSCそのもののapoptosisが惹起されることを明らかにした。
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