変異グルコセレブロシダーゼによるパーキンソン病発症の病態機序の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20249048
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 辻 省次 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 教授 (70150612)
• Keywords: パーキンソン病 / 神経変性 / 孤発性疾患 / 疾患感受性遺伝子 / Gaucher病

Research Abstract

パーキンソン病の遺伝的リスクファクターとしてGBA(glucocerebrosidase)遺伝子に着目し,534名のパーキンソン病症例および544名のコントロール例を対象として,Gaucher病の病因遺伝子である(GBA)について,全エクソン,スプライス部位の網羅的なresequencingにより,Gaucher病の発症に関与するGBAのヘテロ接合性変異の頻度が,パーキンソン病症例において有意に高値であることを見出した(オッズ比:28.0、95%CI:4.3-238.3)。さらに,国際的な共同研究により,GBAのヘテロ接合変異が,人種を超えて,パーキンソン病の強い遺伝的リスクとなっていることを証明した.この結果は,common di sease-common variants仮説ではなく,common disease-multiple rare variants仮説の重要性を証明するものである.この,common disease-multiple rare variants仮説に立って,パーキンソン病発症のリスクファクターを解析するために,多数のパーキンソン病症例について,pooled DNAを調製し,barcode indexingの後に,次世代シーケンサーを用いてallele頻度を定量することにより,multiple rare variantsの検出を可能にする方法を開発した.GBAヘテロ接合変異の病態生理機序については,ライソソーム機能,特にミトコンドリアの品質管理(mitophage)に注目した生化学解析を開始した.赤字が今年度分です.ほかは昨年のものですのでご注意ください.

Research Products

• [Journal Article] Multiplexed resequencing analysis to identify rare variants in pooled DNA with barcode indexing employing next-generation sequencer Running Title : Multiplexed resequencing analysis of pooled DNA. (2010)
  • Author(s): Mitsui J, Fukuda Y, Azuma K, Tozaki H, Ishiura H, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S.
  • Journal Title: J.Hum.Genet. (in Press, 印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations for Gaucher disease confer a high susceptibility to Parkinson disease. (2009)
  • Author(s): Mitsui, J, Mizuta, I, Toyoda, A, Ashida, R, Takahashi, Y, Goto, J, Fukuda, Y, Date, H, Iwata, A, Yamamoto, M, Hattori, N, Murata, M, Toda, T, Tsuji, S.
  • Journal Title: Arch Neurol 66 Pages: 571-576
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] International multi-center analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson disease. (2009)
  • Author(s): Sidransky E, Aasly JO, …Mitsui J, …Tsuji S, …Zhao Y, Ziegler SG.
  • Journal Title: New Engl J.Med. 361 Pages: 1651-1661
  • Peer Reviewed