特殊な臨床例に着目した統合失調症の病態研究

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20249054
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 糸川 昌成 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (40332324)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉川 武男 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, チームリーダー (30249958)
• Keywords: 染色体転座 / 転写因子 / common disease rare variant仮説 / 神経発達異常仮説 / 統合失調症 / 遺伝子多型 / resequence / yeast two-hyhrid法

Research Abstract

染色体転座から同定されたDISC-Mの機能を明ちかにすることを目的に、yeast two-hybrid法によりDISC-Mと相互作用する分子の同定を試みた。DISC-M遺伝子全長をpCR8/GW/TOPO vector(entry vector)に組み込み,さらにpDEST32(bait vector)に組み換えた。また,DISC-M遺伝子が正しくタンパク発現しているか,GFP fusion vectorに組み換え,Cos-7またはHEK293に強制発現させ確認した。Yeast two-hybridはProQuest Two-Hybrid System(Invitrogen)のprotocolに従い,ヒト成人脳由来のcDNA libraryを対象に検索を行った。得られたyeast陽性クローンDNAは,大腸菌に形質転換し遺伝子解析を行った。その結果,Cos-7またはHEK293に強制発現したDISC-Mは核内に発現していた。DISC-Mと結合する分子群として,転写因子及び転写制御因子をそれぞれ3種類ずつ単離できた。これら結合分子は核移行シグナルを持たず単独でtransfectionすると細胞質に発現するが,DISC-Mとco-transfectionすると核内に発現した。これらDISC-Mのbinding partnerは,神経の分化発達に重要な役割を果たすことが既に報告されており,DISC-Mが神経発達仮説を支持する候補分子であることが示唆された。rare variantを同定するために統合失調症400例を含む約1000名のDNAを用いてDISC-Mのresequenceも行った。その結果、16ヶ所に未報告の変異を同定し、そのうち6つは患者のみでしか検出されなかった(c.186C>T,c.235+95G>C,c.408+11G>A,c.408+82C>G,c.739+35G>A)。こうした稀な変異は比較的大きいオッズ比をもつ大きな遺伝子効果を持つ可能性が示唆きれた。

Research Products

• [Journal Article] 統合失調症の遺伝子研究による病態解明:稀な症例を出発点とするこころみ (2009)
  • Author(s): 糸川昌成, 数藤由美子, 新井誠, 本多真
  • Journal Title: 精神医学 51 Pages: 185-193
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microarray comparative genomic hybridization analysis of 59 patients with schizophrenia (2008)
  • Author(s): Mizuguchi T, Hashimoto R, Itokawa M, Sano A, Shimokawa O, Yishimura Y, Harada N, Miyake N, Nishimura A, Saitsu H, Sosonkina N, Niikawa N, Kunugi H, Matsumoto N.
  • Journal Title: J Hum Genet 53 Pages: 914-919
• [Journal Article] Arinami T. A polymorphism of the metabotropic glutamate receptor mGluR7 (GRM7) gene is associated with schizophrenia (2008)
  • Author(s): Ohtsuki T, Koga M, Ishiguro H, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Iritani S, Ozaki N, Kunugi H, Ujike H, Watanabe Y, Someya T.
  • Journal Title: Schizophr Res 101 Pages: 9-16
• [Journal Article] (2008)
  • Author(s): 糸川昌成
  • Journal Title: 臨床で発見する統合失調症研究.In:松沢臨床精神医学セミナー(松下正明監修, 岡崎祐士編)(東京 日本評論社) 1 Pages: 253-263
• [Journal Article] Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex in schizophrenia
  • Author(s): Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Muchardt C, Yaniv M, Arinami T.
  • Journal Title: Hum Mol Genet (in press)
• [Journal Article] Two-stage case-control association study of polymorphisms in rheumatoid arthritis susceptibility genes with schizophrenia
  • Author(s): Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Muratake T, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T.
  • Journal Title: J Hum Genet (in press)
• [Presentation] Genetic study on schizophrenia started from a rare case (2009)
  • Author(s): Itokawa M.
  • Organizer: The 1st Asian Workshop on Schizophrenia Research
  • Place of Presentation: 吹田
  • Year and Date: 2009-01-31
• [Presentation] 染色体均衡転座を持つ男性統合失調症から同定されたDISC-Mの resequence 解析 (2009)
  • Author(s): 前田直彦, 羽賀誠一, 小幡菜々子, 野原泉, 田中陽子, 新井麻友美, 新井誠, 高橋哲夫, 糸川昌成
  • Organizer: 第4回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 吹田
  • Year and Date: 2009-01-31
• [Presentation] 関心領域法を用いた脳MRI画像による、初回エピソード統合失調症患者と健常者の判別分析 (2009)
  • Author(s): 高柳陽一郎, 中村主計, 高橋努, 川崎康弘, 織壁里名, 豊田英真, 糸川昌成, 山末英典, 笠井清登, 岡崎祐士, 松下正明, 鈴木道雄, 倉知正佳
  • Organizer: 第4回日本統合失調症学会
  • Place of Presentation: 吹田
  • Year and Date: 2009-01-30
• [Presentation] 遺伝子変異症例からの統合失調症感受性遺伝子の同定 (2008)
  • Author(s): 新井誠, 野原泉, 小幡菜々子, 湯澤公子, 羽賀誠一, 大西哲生, 豊田倫子, 曽良一郎, 氏家寛, 松下正明, 岡崎祐士, 吉川武男, 宮田敏男, 糸川昌成
  • Organizer: 第81回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] 染色体異常をともなった統合失調症を利用した病態解明の研究 (2008)
  • Author(s): 羽賀誠一, 糸川昌成, 新井誠, 数藤由美子, 前田直彦, 小幡菜々子, 野原泉, 新井麻友美, 田中陽子, 大西哲生, 松下正明, 岡崎祐士, 吉川武男
  • Organizer: 第41回精神神経系薬物治療研究報告会
  • Place of Presentation: 豊中
  • Year and Date: 2008-12-05
• [Presentation] 稀な遺伝子変異をもつ症例を出発点とした統合失調症感受性遺伝子の同定 (2008)
  • Author(s): 新井誠, 野原泉, 小幡菜々子, 湯澤公子, 羽賀誠一, 大西哲生, 豊田倫子, 曽良一郎, 氏家寛, 松下正明, 岡崎祐士, 吉川武男, 宮田敏男, 系川昌成
  • Organizer: 第41回精神神経系薬物治療研究報告会
  • Place of Presentation: 豊中
  • Year and Date: 2008-12-05
• [Presentation] A search for schizophrenia associated genes regulated by epigenetical gene expression (2008)
  • Author(s): Koga M, Ishiguro H, Yuzaki S, Arai M, Inada T, Itokawam, Arinami T.
  • Organizer: Society for Neuroscience 38th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2008-11-18
• [Presentation] 網膜色素変性症と統合失調症を合併した兄弟の弟例 (2008)
  • Author(s): 河上緒, 梅津寛, 大澤達哉, 石川陽一, 小椋哲, 糸川昌成, 岡崎祐士
  • Organizer: 東京精神医学会第84回学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-10-25
• [Presentation] A gene disrupted by a chromosomal translocation in 4p 15. 2 was associated with schizophrenia (2008)
  • Author(s): Itokawam, Arai M, Suto Y, Haga S, Obata N, Nohara I, Arai M, Maeda N, Tanaka Y, Yamada K, Toyota T, Matsushita M, Okazaki Y, Yoshikawa T.
  • Organizer: XVIth World Congress on Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2008-10-14
• [Presentation] Testing genetic models and candidate genes for schizophrenia from an evolutionary viewpoint (2008)
  • Author(s): Doi N, Hoshi Y, Itokawam, Usui C, Yoshikawa T.
  • Organizer: XVIth World Congress on Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2008-10-14
• [Presentation] A search for Schizophrenia associated genes regulated by epigenetical gene expression (2008)
  • Author(s): Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Arai M, Inada T, Itokawam, Arinami T.
  • Organizer: XVIth World Congress on Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2008-10-14
• [Presentation] 稀な遺伝子変異をもつ症例からの統合失調症感受性遺伝子の同定 (2008)
  • Author(s): 新井誠, 野原泉, 小幡菜々子, 湯沢公子, 羽賀誠一, 大西哲生, 豊田倫子, 曽良一郎, 氏家寛, 松下正明, 岡崎祐士, 吉川武男, 宮田敏男, 糸川昌成
  • Organizer: 第30回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2008-09-13
• [Presentation] 統合失調症の de novo 均衡転座を伴う1症例から見出したDISC-Mの binding partners の単離 (2008)
  • Author(s): 羽賀誠一, 前田直彦, 新井誠, 小幡菜々子, 野原泉, 田中陽子, 系川昌成
  • Organizer: 第30回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2008-09-12
• [Presentation] 覚醒剤精神病患者における統合失調症と共通または特異的な脳形態異常部位の同定 (2008)
  • Author(s): 豊田英真, 山末英典, 織壁里名, 石井竜二, 井上秀之, 高柳陽一郎, 糸川昌成, 鈴木道雄, 倉知正佳, 岡崎祐士, 笠井清登
  • Organizer: 第30回日本生物学的精神医学会
  • Place of Presentation: 富山
  • Year and Date: 2008-09-11
• [Presentation] 大きな遺伝子効果を利用した統合失調症の病因研究 (2008)
  • Author(s): 糸川昌成
  • Organizer: 平成20年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ,合同班会議,統合シンポジウム
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2008-08-09