2008 Fiscal Year Annual Research Report
難治性消化器癌における転移・再発の分子診断と分子標的治療の開発
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20249061
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
有井 滋樹 Tokyo Medical and Dental University, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (50151171)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
田中 真二 東京医科歯科大学, 情報処理センター, 特任准教授 (30253420)
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| Keywords | Aurora kinase B / 分子標的治療 / 細胞分裂 / ゲノム不安定性 / 門脈浸潤 / cDNAアレイ / CGHマイクロアレイ |
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| Research Abstract |
臨床情報が明らかで、病理学的解析の行われている約180症例の外科切除標本の癌組織、非癌部組織を用いてcDNAアレイを行った結果、致死的再発に関わる遺伝子として細胞分裂に必須であり、ゲノム不安定性に関与する分裂キナーゼAurora kinase B(ARKB)を同定した。患者予後及び致死的再発に関する因子を臨床病理学的事項を含めて解析した結果、ARKBがもっとも有意な独立因子であった。本遺伝子の発現と臨床標本の免疫染色の結果は有意な相関を示した。さらにvalidation testにおいても同様に有意な遺伝子であることが検証され、肝細胞癌のもっとも重要な予後因子である門脈浸潤に深く関わることも判明した。さらなる解析の結果、ARKB高発現症例ではゲノム不安定性を有していることがCGHマイクロアレイで確認された。このような機能を有するARKBを高発現することにより癌細胞はaggressivenessを獲得するものと推察された。以上の結果はARKBが分子標的になりうることを示唆するものであり、製薬メーカーとの共同研究によりARKB阻害剤による肝細胞癌治療の前臨床試験を行った。その結果、本阻害剤がヒト肝癌細胞株の増殖をARKBの発現に相関して抑制すること、ARKBの作用であるクロマチンタンパク質ヒストンのリン酸化を阻害すること、細胞核分裂が生じるにもかかわらず細胞質分裂を阻害し、細胞死に至らせることなどが明らかとなった。そしてヌードマウスを用いた肝癌細胞株xenograftモデルにおいて腫瘍増殖を抑制することが示され、新しい分子標的薬としての応用が期待された。以上、本研究において肝細胞癌のaggressivenessに関わる遺伝子が同定された。今後、新たなる分子標的治療へと展開したい。
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] CREB3L4, INTS3, and SNAPAP are targets for the Iq21 amplicon frequently detected in hepatocellular carcinoma.2008
Author(s)
Inagaki Y, Yasui K, Endo M, Nakajima T, Zen K, Tsuji K, Minami M, Tanaka S, Taniwaki M, Itoh Y, Arii S, Okanoue T.
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Journal Title
Cancer Genet Cytogenet 180
Pages: 30-36
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aurora kinase B is a predictive factor for aggressive recurrence of hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy.2008
Author(s)
Tanaka S, Arii S, Yasen M, Mogusi K, Su N-T, Zhao C, Imoto I, Eishi Y, Inazawa J, Miki Y, Tanaka H.
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Journal Title
Brit J Surg 95
Pages: 611-619
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of evidence-based clinical guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma in Japan.2008
Author(s)
Makuuchi M, Kokudo N, Arii S, Futagawa S, Kaneko S, Kawasaki S, Matsuyama Y, Okazaki M, Okita K, Omata M, Saida Y, Takayama T, Yamaoka Y.
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Journal Title
Hepatology Res. 38
Pages: 37-51
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activation of B-Myb by E2F1 in hepatocellular carcinoma.2008
Author(s)
Nakajima T, Yasui K, Keika Z, Inagaki Y, Fujii H , Minami M, Tanaka S, Taniwaki M, Itoh Y, Arii S , Inazawa J, Okanoue T.
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Journal Title
Hepatology Res. 38
Pages: 886-895
Peer Reviewed
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[Journal Article] The Liver Cancer Study Group of Japan Comparison of the outcomes between an anatomical resection and a non-anatomical minor heoatectomy for single hepatocellular carcinomas based on a Japanese nationwide survey2008
Author(s)
Eguchi S, Kanematsu T, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, Ikai I, Kudo M, Kojiro M, Makuuchi M, Monden M, Matsuyama Y, Nakanuma Y, Takayasu K.
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Journal Title
Surgery 143
Pages: 469-475
Peer Reviewed
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[Journal Article] for the Liver Cancer Study Group of Japan Surgical resection vs percutaneous ablation for hepatocellular carci noma : A preliminary report of the Japanese nationwide survey.2008
Author(s)
Hasegawa K, Makuuchi M, Takayama T, Kokudo N, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, Kudo M. Koiiro M, Nakanuma Y, Takayasu K, Monden M, Matsuyama Y, Ikai I.
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Journal Title
J Hepatology 49
Pages: 589-594
Peer Reviewed
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[Presentation] Aurora Kinase B is a novel target for treatment of hepatocellular carcinoma.2008
Author(s)
Tanaka S, Aihara A, Mahmut Y, Mogushi K, Taira K , Kudo A, Nakamura N, Ito K, Imoto I, Eishi Y, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
Organizer
AACR Annual Meeting 2008
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2008-04-15
