難治性消化器癌における転移・再発の分子診断と分子標的治療の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20249061
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 有井 滋樹 Tokyo Medical and Dental University, 医歯学総合研究科, 教授 (50151171)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551) ; 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 准教授 (30253420)
• Keywords: Aurora kinase B / 分子標的治療 / 細胞分裂 / ゲノム不安定性 / 門脈浸潤 / cDNAアレイ / CGHマイクロアレイ

Research Abstract

今年度は肝細胞癌を中心に研究を行った。切除後に予後不良となる再発を来した肝細胞癌患者の切除標本について網羅的に遺伝子解析を行った。その結果、細胞分裂に必須であるM期キナーゼのAurora kinase Bの高発現が予後不良な再発様式に最も有意に関与することが明らかとなった。また、Aurora kinase B高発現を示す肝癌ではCGH Arrayによる解析の結果、高度なgenetic instabilityが観察され、癌細胞のaggressivenessの要因と考察された。以上の知見を踏まえてAurora kinase Bを分子標的とする研究を展開し、以下のような結果を得た。Aurora kinase Bの阻害剤による培養ヒト肝がん細胞の増殖抑制効果が明らかに認められ、その効果は培養細胞のAurora kinase B発現程度と相関した。また、免疫不全マウスを用いたヒト肝癌皮下移植モデル、肝臓内移植モデルにおいても腫瘍縮小効果、延命効果を認めた。以上、本研究においてAurora kinase Bが新しい予後予測、再発予測のバイオマーカーになるとともに、有望な分子標的であることを示した。また、肝細胞癌は高率に多中心性発癌を生じ、このことが高い再発率の主因でもある。そこで切除標本の非癌部の網羅的遺伝子解析と再発データを統合的に検討して、再発にかかわる非癌部由来の遺伝子を同定することを試みた。その結果、7遺伝子が選択され、これらの組み合わせによる再発予測が臨床的、病理的予測を凌駕した。癌部についても同様の手法で検討し、6遺伝子の組み合わせが臨床的、病理的再発予測を上回ったが、上述した非癌部の遺伝子発現パターンが癌部のそれより優れていた。本知見は発癌予知、発癌予防に繋がる可能性を示すものであり、今後、validation testを行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Gene-expression phenotypes for vascular invasiveness of hepatocellular carcinomas. (2010)
  • Author(s): Tanaka S, Mogushi K, Yasen M, Noguchi N, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • Journal Title: Surgery. 147(3) Epub 2009 Nov 27. Pages: 405-14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel amplification target, ARHGAP5, promotes cell spreading and migration by negatively regulating Rho A in Huh-7 hepatocellular carcinoma cells. (2009)
  • Author(s): Gen Y, Yasui K, Zen K, Nakajima T, Tsuji K, Endo M, Mitsuyosi H, Minami M, Itoh Y, Tanaka S, Taniwaki M, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T
  • Journal Title: Cancer Letter. 275 Pages: 27-34
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ERK5 is a target for gene amplification at 17p11 and promotes cell growth in hepatocellular carcinoma by regulating mitotic entry. (2009)
  • Author(s): Zen K, Yasui K, Nakajima T, Zen Y, Zen K, Gen Y, Mitsuyosi H, Mimami M, Mitsufuji S, Tanaka S, Itoh Y, Nakanuma Y, Taniwaki M, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer 48 Pages: 109-120
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of Aurora B and their alternative variant forms in hepatrocellular carcinoma and the adjacent tissue. (2009)
  • Author(s): Mahmut Y, Mizushima H, Mogushi K, Obulhasim G, Miyaguchi K, Inoue K, Nakahara I, Ohta T, Aihara A, Tanaka S, Arii S, Tanaka H.
  • Journal Title: Cancer Sci. 100 Pages: 472-480
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Surgical contribution to recurrence -free survival in patients with macrovascular invasion-negative hepatocellular carcinoma. (2009)
  • Author(s): Tanaka S, Mogushi K, Yasen M, Noguchi N, Kudo A, Kurokawa T, Nakamura N, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • Journal Title: J Am Coll Surg. 208 Pages: 368-374
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] miR-124 and miR-203 are epigenetically silenced tumor-suppressive microRNAs in hepatocellular carcinoma. (2009)
  • Author(s): Furuta M, Kozaki KI, Tanaka S, Arii S, Imoto I, Inazawa J.
  • Journal Title: Carcinogenesis. (Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The selective Aurora B kinase inhibitor AZD1152 as a novel treatment for hepatocellular carcinoma. (2009)
  • Author(s): Aihara A, Tanaka S, Yasen M, Matsumura S, Mitsunori Y, Murakata A, Noguchi N, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Arii S.
  • Journal Title: J Hepatol. (Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Medical treatments : in association or alone, their role and their future perspectives : Novel molecular-targeted therapy for hepatocellular carcinoma. (2009)
  • Author(s): Tanaka S, Arii S.
  • Journal Title: J Hepatobiliary Pancreat Surg. (Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Infrequent amplification of JUN in hepatocellular carcinoma. (2009)
  • Author(s): Endo M, Yasui K, Nakajima T, Gen Y, Tsuji K, Dohi O, Zen K, Mitsuyoshi H, Minami M, Itoh Y, Taniwaki M, Tanaka S, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T.
  • Journal Title: Anticancer Res. 29 Pages: 4989-4994
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] miR-124 and miR-203 are epigenetically silenced tumor-supppressive microRNAs in hepatocellular carcinoma. (2009)
  • Author(s): Furuta M, Kozaki KI, Tanaka S, Arii S, Imoto I, Inazawa J.
  • Journal Title: Carcinogenesis. (Epub ahead of print)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Aurora Kinase B pathway as a novel molecular target in invasive hepatocellular carcinoma. (2009)
  • Author(s): Tanaka S, Mogushi K, Aihara A, Yasen M, Noguchi N, Kudo A, Kurokawa T, Nakamura N, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2009.
  • Place of Presentation: Denver, CO, USA
  • Year and Date: 2009-04-20