難治性消化器癌における転移・再発の分子診断と分子標的治療の開発

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20249061
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 有井 滋樹 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (50151171)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551) ; 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (30253420)
• Keywords: DNAマイクロアレイ / stem cell marker / EpCAM / CYP1A2 / Importin family / プロテアゾーム / 肝癌 / 膵癌

Research Abstract

肝癌、膵癌について研究を行った。I.肝癌(1)3型に分類される肝癌の肉眼形態が予後に深くかかわることから、それらの遺伝子発現プロファイルをDNAマイクロアレイにて解析した。その結果、予後不良な肉眼形態である多結節癒合型ではstem cell markerのひとつでもあるEpCAMの高発現を認め、かつ有意な予後規定分子であることを明らかにした。現在、抗EpCAM抗体による分子標的治療に関する研究を進めている。(2)肝切除後の再発症例の遺伝子発現解析から、非癌部のCYP1A2の低発現が再発にかかわることを明らかにした。CYP1A2は酸化ストレスによって発現が抑制されることが知られていることから、酸化ストレスと発癌の関連性を示唆する知見であるとともに、発癌、多中心性再発の分子マーカーであると考えられた。3)核内輸送分子Importin familyの網羅的発現解析によりImportin α1の肝癌部における発現が進行度、予後と相関し、新たな分子マーカー、分子標的となることが示された。II.癌幹細胞がプロテアゾーム活性の低いことに着目し、ユビキチン非依存性プロテアゾーム活性によって分解されるornithine decarboxylaseのプロテアゾーム認識部位degron配列とZsgreenの融合蛋白を発現するレトロウイルスベクターを構築し、ヒト膵癌細胞に導入し、癌幹細胞の特性を有する細胞群を抽出することに成功した。本細胞群(Zsgreen蛍光+)は蛍光-の細胞に比べ強い抗がん剤耐性を示した。一方、種々の検討の結果、Zsgreen+細胞に選択的に殺細胞効果を示す薬剤を得ることにも成功し、in vivoの実験系で研究を進めているところである。

Research Products

• [Journal Article] Gene expression phenotypes for vascular invasiveness of hepatocellular carcinomas (2010)
  • Author(s): Tanaka S, Mogushi K, Yasen M, NoguchiN, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Miki Y, Inazawa J, Tanaka H, Arii S
  • Journal Title: Surgery Volume: 147 Pages: 405-414
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Surgical strategies for hepatocellular carcinoma with special reference to anatomical hepatic resection and intraoperative contrast-enhanced ultrasonography (2010)
  • Author(s): Arii S, Tanaka S, Mitsunori Y, Nakamura N, Kudo A, Noguchi N, Irie T
  • Journal Title: Oncology Volume: 78 Pages: 125-130
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] miR-124 and miR-203 are epigenetically silenced tumor-suppressive microRNAs in hepatocellular carcinoma (2010)
  • Author(s): Furuta M, Kozaki KI, Tanaka S, Arii S, Imoto I, Inazawa J
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 31 Pages: 766-776
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PEG10 is a probable target for the amplification at 7q21 detected in hepatocellular carcinoma (2010)
  • Author(s): Tsuji K, Yasui K, Gen Y, Endo M, DohiO, Zen K, Mitsuyoshi H, Minami M, ItohY, Taniwaki M, Tanaka S, Arii S, Okanoue T, Yoshikawa T
  • Journal Title: Cancer Genet Cytogenet Volume: 198 Pages: 118-125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel molecular-targeted therapy for hepatocellular carcinoma (2010)
  • Author(s): Tanaka S, Arii S.
  • Journal Title: J Hepato-Biliary-Pancreat Surg Volume: 7(4):413-9 Pages: 617-621
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Current status of molecularly targeted therapy for hepatocellular carcinoma : basic science (2010)
  • Author(s): Tanaka S, Arii S.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol Volume: 15(3):235-41 Pages: 258-263
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The selective Aurora B kinase inhibitor AZD1152 as a novel treatment for hepatocellular carcinoma (2010)
  • Author(s): Aihara A, Tanaka S, Yasen M, Matsumura S, Mitsunori Y, Murakata A, Noguchi N, Kudo A, Nakamura N, Ito K, Arii S
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 52 Pages: 63-71
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preservation solutions alter mrp2-dependent bile flow in cold ischemic rat livers (2010)
  • Author(s): Sui S, Kudo A, Suematsu M, Tanaka S, Nakamura N, Ito K, Arii S.
  • Journal Title: J Surg Res Volume: 159 Pages: 572-581
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analogy between sphere forming ability and sternness of human hepatoma cells (2010)
  • Author(s): Uchida U, Tanaka S, Aihara A, Adikrisna R, Yoshitake K, Matsumura SMitsunori Y, Murakata A, NoguchiN, Irie K, Kudo A, Nakamura N, Lai PB, Arii S.
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 24 Pages: 1147-1151
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 口演・統合的アレイ解析によるDNA過剰メチル化を指標とした肝細胞癌の新規がん抑制遺伝子の探索 (2010)
  • Author(s): 松村聡,井本逸勢,稲澤譲治,有井滋樹
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] シンポジウム・外科臨床に基づく肝癌分子標的の解析と臨床展開 (2010)
  • Author(s): 田中真二,村形綾乃,有井滋樹
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2010-05-28
• [Presentation] 口演・肝細胞癌の早期再発を予測する非癌部遺伝子発現プロファイル (2010)
  • Author(s): 茂櫛薫,田中真二, Mahmut Yasen,野口典男,入江工,工藤篤,中村典明,稲澤譲治,田中博,有井滋樹
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2010-05-27
• [Presentation] ポスター・遺伝子発現解析に基づいて肝癌脈管浸潤関連遺伝子の探索と同定 (2010)
  • Author(s): Mahmut Yasen,水島洋,茂櫛薫, Obulhasim Gulanbar,田中真二,有井滋樹,田中博
  • Organizer: 第46回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2010-05-27
• [Presentation] ミニシンポジウム・肝胆膵癌の分子標的治療 肝癌臨床検体のオミックス解析を基盤とする分子標的の同定と前臨床試験への展開 (2010)
  • Author(s): 田中真二, 藍原有弘, 伴大輔, 野口典男, 入江工, 工藤篤, 中村典明, 有井滋樹
  • Organizer: 第22回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2010-05-27
• [Presentation] マイクロアレイ解析により肝癌再発、悪性度診断分子マーカーの構築と同定 (2010)
  • Author(s): Mahmut Yasen,水島洋,茂櫛薫, Gulanbar Obulhasim,田中真二,有井滋樹,田中博
  • Organizer: 第99日本病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-04-28
• [Presentation] Gene expression signature of the non-cancerous liver tissue associated with the early recurrence of hepatocellular carcinoma. (2010)
  • Author(s): Tanaka S, Mogushi K, Mahmut Y, Noguchi N, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Inazawa J, Tanaka H, Arii S.
  • Organizer: 101^<st> AACR Annual Meeting 2010.
  • Place of Presentation: Washington, DC, USA
  • Year and Date: 2010-04-19
• [Presentation] サージカルフォーラム・肝細胞癌においてDNA過剰メチル化で制御されているがん抑制遺伝子の統合的アレイ (2010)
  • Author(s): 松村聡,井本逸勢,小崎健一,稲澤譲治,有井滋樹
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-08
• [Presentation] サージカルフォーラム・肝細胞癌肉眼形態における遺伝子発現パターンの相違とその臨床的意義 (2010)
  • Author(s): 村形綾乃,田中真二,茂櫛薫, MahmutYasen,入江工,野口典男,工藤篤,中村典明,田中博,有井滋樹
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-08
• [Presentation] パネルディスカッション・外科臨床に基づいた難治性消化器癌の分子標的治療の開発 (2010)
  • Author(s): 田中真二,藍原有弘,野口典男,入江工,工藤篤,中村典明,有井滋樹
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-08
• [Presentation] サージカルフォーラム・肝細胞癌の新たなバイオマーカーlmportinalの解析 (2010)
  • Author(s): 吉武健一郎, 田中真二, 茂櫛薫, アディクリスナ ラマ, 村松俊輔, 松村聡, 光法雄介, 村形綾乃, 入江工, 野口典男, 工藤篤, 中村典明, 田中博, 有井滋樹
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-08
• [Presentation] ワークショップ・難治性肝細胞癌の分子標的Aurora kinase Bの同定と選択的阻害剤を用いた前臨床試験. (2010)
  • Author(s): 藍原有弘, 田中真二, Mahmut Yasen, アディクリスナ ラマ, 岡島千怜, 村松俊輔, 吉武健一郎, 松村聡, 光法雄介, 村形綾乃, 入江工, 野口典男, 工藤篤, 中村典明, 山崎繁, 査井滋樹
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-08