口腔癌幹細胞と癌の微小環境の細胞生物学的特異性を標的にした治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20249079
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 戸塚 靖則 Hokkaido University, 大学院・歯学研究科, 教授 (00109456)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 進藤 正信 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (20162802) ; 東野 史裕 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 准教授 (50301891) ; 樋田 京子 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 特任准教授 (40399952) ; 北村 哲也 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教 (00451451) ; 松本 健一 島根大学, 総合科学研究支援センター, 教授 (30202328)
• Keywords: 口腔がん / cancer stem sell / ニッチ / EMT

Research Abstract

がんは遺伝子異常を背景としたがん細胞の異常増殖よりなるがん実質とがん細胞に酸素や栄養を供給する間質よりなり、これまで、間質に存在する血管や結合組織は正常細胞であると考えられてきた。これまで報告のない口腔がんにcancer stem cellは存在るのか?Cancer stem cellが存在するとすれば、その形質はどのようなものなのかについて検討を行った。Cancer stem cellは抗がん剤に対する抵抗性を示すことが報告されている。口腔がん細胞株HSC3をシスプラチン高濃度短時間処理を行い、シスプラチン抵抗株(HSC3res)を分離した。HSC3とHSC3resを用いたDNAマイクロアレイを行い、発現に差のみられる遺伝子を同定し、上記遺伝子の発現をreal-time RT-PCRおよびWestern blotで検索するとともに、実際の口腔がん組織での発現について免疫染色を行い検討した。その結果、抗がん剤に感受性の低かった腫瘍での発現が認められ、同定した遺伝子/遺伝子産物の治療における有用性が示唆をされ、現在、特許取得を含めて検討中である。さらに、AU-rich element(ARE)mRNAの安定性に関与するHuRタンパクが、口腔がんの発症、進展に関与している可能性を明らかにし、ARE-mRNAの発現とcancer stem cellとの関連についても検討を行っている。

Research Products

• [Journal Article] HuR is exported to he cytoplasm in oral cancer cells in a different manner from that of normal cells. (2009)
  • Author(s): Hasegawa H, Kakuguchi W, Kuroshima T, Kitamura T, Tanaka S, Kitagawa Y, Totsuka Y, Shindoh M, Higashino F
  • Journal Title: Br J Cancer 100 Pages: 1943-1948
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pim-1 activates cell motility that induces malignant phenotype of tongue squamous cell car cinoma. (2009)
  • Author(s): Tanaka S, Kitamura T, Higashino F, Hida K, Ohiro Y, Ono M, Kobayashi M, Totsuka Y, Shindoh M
  • Journal Title: Mol Med Rep 2 Pages: 313-318
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibitory effects of epigallocatechin-3 gallate, a polyphenol in green tea, on tumor-associated endothelial cells and endothelial progenitor cells. (2009)
  • Author(s): Ohga N, Hida K, Hida Y, Muraki C, Tsuchiya K, Matsuda K, Ohiro Y, Totsuka Y, Shindoh M
  • Journal Title: Cancer Sci 100 Pages: 1963-1970
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 口腔癌周囲環境により誘導される癌細胞接着能を制御する因子の機能解析 (2009)
  • Author(s): 山田珠樹、進藤正信、戸塚靖則
  • Organizer: 第54回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌)
  • Year and Date: 20091009-20091011
• [Presentation] RNA結合タンパクHuRのノックダウンが口腔がんに及ぼす影響 (2009)
  • Author(s): 格口渉、東野史裕、黒嶋雄志、長谷川博一、進藤正信、戸塚靖則
  • Organizer: 第54回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌)
  • Year and Date: 20091009-20091011
• [Presentation] 腫瘍血管内皮細胞におけるHuRを介したCOX2およびVEGF-AのmRNAの発現亢進 (2009)
  • Author(s): 黒須拓郎、大賀則孝、格口渉、黒嶋雄志、戸塚靖則、進藤正信、樋田京子
  • Organizer: 第54回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌)
  • Year and Date: 20091009-20091011
• [Presentation] 緑茶ポリフェノールは腫瘍血管内皮細胞と血管内皮前駆細胞に対する抑制抗効果を有する (2009)
  • Author(s): 大賀則孝、村木力、大廣洋一、戸塚靖則、進藤正信、樋田京子
  • Organizer: 第54回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌)
  • Year and Date: 20091009-20091011
• [Presentation] Requirement for tumor microenvironment-induced RANKL expression in the tumorigenesis in vivo through NF-kB-integrin a2-mediated signal pathway. (2009)
  • Author(s): Yamada T, Tsuda M, Kawaguchi H, Totuska Y, Shindoh M, Ohba Y
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] Inhibitory effects of epigallocatechin-3 gallate, a polyphenol in green tea, on tumor-associated endothelial cells. (2009)
  • Author(s): Ohga N, Hida Y, Tsuchiya K, Muraki C, Akiyama K, Kondo M, Maishi N, Kurosu T, Ohiro Y, Totsuka Y, Shindoh M, Hida K
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] Tumor endothelial cells upregulate COX-2 and VEGF-A, ARE-containing mRNAs-which are associated with HuR. (2009)
  • Author(s): Kurosu T, Ohga N, Higashino F, Hida Y, Kakuguchi W, Kuroshima T, Akino T, Ishikawa S, Akiyama K, Totsuka Y, Shindoh M, Hida K
  • Organizer: 第68回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] 緑茶カテキンは腫瘍血管内皮ならびに血管内皮前駆細胞に直接的な抑制効果を有する (2009)
  • Author(s): 大賀則孝、樋田京子、村木力、樋田泰浩、土屋邦彦、戸塚靖則、進藤正信
  • Organizer: 第98回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 20090501-20090503
• [Presentation] RNA結合タンパクHuRのノックダウンによるがん治療の可能性. (2009)
  • Author(s): 格口渉、長谷川博一、戸塚靖則、進藤正信、東野史裕
  • Organizer: 第98回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 20090501-20090503
• [Presentation] Receptor activator of NF-kB lignad(RANKL)発現口腔癌細胞株の悪性形質に関する機能解析 (2009)
  • Author(s): 山田珠樹、津田真寿美、大場雄介、戸塚靖則、進藤正信
  • Organizer: 第98回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都)
  • Year and Date: 20090501-20090503