2010 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病におけるシナプス変性のメカニズムの解明
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20300124
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
木下 彩栄 京都大学, 医学研究科, 教授 (80321610)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久保田 正和 京都大学, 医学研究科, 助教 (80452267)
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| Keywords | アルツハイマー病 / 老化 / 神経変性 / シナプス / 認知症 |
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| Research Abstract |
家族性アルツハイマー病関連たんぱく質PS1によるアルツハイマー病の病態への関連について検討した。われわれは、PS1に影響を与える因子として、糖尿病に関係するインスリンシグナルに着目し、インスリンシグナルがPS1の局在や形態に与える影響を解明した。その結果として、インスリンによりGSK3βの活性化が抑制され、PS1のリン酸化が抑制されることがわかった。これにより、PS1の細胞膜表面への局在や切断機能が調節を受けていることが明らかになった。
さらにPS1の基質として新たに同定されたInsulin receptorの切断に焦点を当てて解析を行った。まず、constructを作成し、マウス初代培養細胞に発現させ、切断を誘発する刺激を同定、さらに切断によるproteolysis後に活性化するシグナル伝達を同定した。この結果、insulin receptorはPS1によって切断された後に、細胞内成分が核へ移行し、Aktの転写を活性化させることが明らかになった。
これにより、インスリンシグナルはPS1を解してフィードバック制御を受けていることが示唆された。この結果を踏まえて、アルツハイマー病のモデルマウスであるAPPトランスジェニックマウスに高脂肪食を与えて糖尿病の状態を作り出し、記憶に対する影響を見た。その結果、高脂肪食を与えたマウスは通常の食餌を与えたマウスに比べてMorris水迷路試験において記憶力の著しい低下を呈しており、糖尿病が実際にアルツハイマー病の悪化因子であることが明らかになった。さらに、高脂肪食を与えたマウスに運動介入をすることで、上記の状態が改善されることを確認し、アルツハイマー病における糖尿病への介入の意義を明らかにした。
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[Journal Article] N-cadherin regulates p38 MAPK signaling via association with JNK-associated leucine zipper protein : implications for neurodegeneration in Alzheimer disease2011
Author(s)
Ando K, Uemura K, Kuzuya A, Maesako M, Asada-Utsugi M, Kubota M, Aoyagi N, Yoshioka K, Okawa K, Inoue H, Kawamata J, Shimohama S, Arai T, Takahashi R, Kinoshita A
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 286
Pages: 7619-7628
Peer Reviewed
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