一分子DDSイメージングによる腫瘍滞留性ナノ粒子の新規開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20310067
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大内 憲明 Tohoku University, 大学院・医学系研究科, 教授 (90203710)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 粕谷 厚生 東北大学, 国際高等研究教育機構, 客員教授 (10005986) ; 武田 元博 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (10333808) ; 河合 賢朗 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (80513530) ; 甘利 正和 東北大学, 病院, 講師 (50400312)
• Keywords: 高分子ミセル / DDS / 一粒子イメージング / ブロック共重合体 / EPR / 量子ドット

Research Abstract

抗がん剤内包高分子ミセルは,今後のがん治療において有望な腫瘍滞留性ナノ粒子の一つである。しかあし現存する各種抗がん剤内包高分子ミセルの詳細な腫瘍内および体内動態は明らかにされていない。従ってミセルの腫瘍細胞内外での動態を生体内で観察することでdrug delivery system(DDS)の問題点を明らかにし,より標的細胞への特異性の高い高分子ミセルを設計することを研究の目的としている。
本研究では、これまで確立した蛍光ナノ粒子を1粒子レベルで生体内を観察する技術を利用し、がん治療において腫瘍特異的DDSを実現するにあたりenhanced permeability and retention(EPR)効果を利用しうる粒子の大きさを一分子レベルで検討、腫瘍間質、血管近傍と細胞間とでは粒径によって動態が大きく異なることが分かった(Breast Cancer Res.2009)。また、我々は転移がん細胞の運動機能計測の為、乳がんのがん転移能活性化膜蛋白質に注目し、細胞運動に関連するヒト型膜蛋白質の特異的な配列を認識するモノクローナル抗体を独自に作製、この抗体と量子ドットを架橋したプローブが細胞膜上の膜蛋白質を特異的に蛍光ラベルできることを明らかにした(J.Biol.Chem., 2010)。
さらに高分子ミセルの生体内での挙動を可視化するため退色しにくい蛍光物質である量子ドットを高分子ミセルに内包させる技術を確立、直径60nm前後で二つの異なる蛍光波長を兼ね備えた高分子ミセルが作成できたことを確認した。これらをin vitroの腫瘍細胞に投与しイメージングを行ったところ、投与後早期に腫瘍細胞表面に付着後、数時間後に抗がん剤が細胞内に移動することを確認した。またこのブロック共重合体は抗がん剤の移動後に細胞に取り込まれることが確認された。

Research Products

• [Journal Article] Size-selective growth and stabilization of small CdSe nanoparticles in a queous solution. (2010)
  • Author(s): Park YS, Dmytruk A, Dmitruk I, Kasuya A, Takeda M, Ohuchi N, Okamoto Y, Kaji N, Tokeshi M, Baba Y
  • Journal Title: ACS Nano 26 Pages: 121-128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo nano-imaging of membrane dynamics in metastatic tumor cells using quantum dots. (2010)
  • Author(s): Gonda K, Watanabe TM, Ohuchi N, Higuchi H.
  • Journal Title: J Biol Chem. 285 Pages: 2750-2757
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamics of different sized solid state nanocrystals as tracers for a drug delivery system in the interstitium of a human tumor xenograft. (2009)
  • Author(s): Kawai M, Higuchi H, Takeda M, Kobayashi Y, Ohuchi N
  • Journal Title: Breast Cancer Research 11 Pages: R43
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 武田元博, 権田幸祐, 大内憲明
  • Journal Title: 医学のあゆみ「【ナノ粒子メディスン】ナノテクノロジーと乳腺外科」(医歯薬出版(株)) Pages: 507-511
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 武田元博, 権田幸祐, 大内憲明
  • Journal Title: 乳癌 テーラーメード治療の理論と実践「ナノDDSと乳癌標的治療」(金原出版) Pages: 83-90
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 権田幸祐, 武田元博, 大内憲明
  • Journal Title: ナノ医療のためのin vivoナノイメージング。現代化学11月号(東京化学同人) Pages: 49-54
• [Presentation] Research for Cancer Cell Imaging and Therapy based on Nano-biotechnology. (2010)
  • Author(s): Ohuchi N, Gonda K, Takeda M.
  • Organizer: Tohoku GCOE-MIT SMART Program Workshop
  • Place of Presentation: Singapore
  • Year and Date: 20100111-20100112
• [Presentation] Nano-imaging of Cancer Metastasis with a Novel Antibody-based Therapeutic Agent. (2010)
  • Author(s): Gonda K, Miyashita M, Ohuchi N, Takeda M.
  • Organizer: Tohoku GCOE-MIT SMART Program Workshop
  • Place of Presentation: Singapore
  • Year and Date: 20100111-20100112
• [Presentation] In vivo real-time tracking of single polymeric micelle for DDS Visualization (2009)
  • Author(s): Hamanaka Y, Gonda K, Takeda M, Shiraishi K, Yokoyama M, Ohuchi N.
  • Organizer: 3^<rd> EAST Asian Pacific Student Workshop on Nano-Biomedical Engineering
  • Place of Presentation: National University of Singapore, Singapore
  • Year and Date: 20091221-20091222
• [Presentation] Development of novel antibody-based therapeutic agents targeting cancer metastasis. (2009)
  • Author(s): Gonda K, Miyashita M, Watanabe T.M., Takeda M, Higuchi K, Ohuchi N.
  • Organizer: 3rd International Symposium on Nanomedicine.
  • Place of Presentation: Okazaki.
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] Imaging of single motor molecules in living cells and mice with nanometer precision. (2009)
  • Author(s): Higuchi H, Ohuchi N.
  • Organizer: 3rd International Symposium on Nanomedicine.
  • Place of Presentation: Okazaki.
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] Interdisciplinaly research for nano-biomedicine in Tohoku University. 3rd Intemational Symposium on Nanomedicine. (2009)
  • Author(s): Takeda M, Yamaguchi T, Ohuchi N.
  • Organizer: 3rd International Symposium on Nanomedicine.
  • Place of Presentation: Okazaki.
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] In vivo real-time tracking of polymeric micelles for DDS visualization. (2009)
  • Author(s): Hamanaka Y, Gonda K, Takeda M, Shiraishi K, Yokoyama M, Ohuchi N.
  • Organizer: 3rd International Symposium on Nanomedicine.
  • Place of Presentation: Okazaki.
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] 分子イメージングIn vivoナノイメージングで解き明かすがん転移とDDSの仕組み (2009)
  • Author(s): 権田幸祐、渡邉朋信、河合賢朗、武田元博、樋口秀男、大内憲明
  • Organizer: 第25回日本DDS学会学術集会 ワークショップ「分子イメージング」
  • Place of Presentation: 東京ドームホテル
  • Year and Date: 20090703-20090704
• [Presentation] がん治療に向けたナノバイオ研究最前線 (2009)
  • Author(s): 大内憲明
  • Organizer: 第8回国際バイオEXPO特別講演
  • Place of Presentation: 東京ビッグサイト
  • Year and Date: 20090701-20090703
• [Presentation] 蛍光1分子計測による薬物動態イメージング (2009)
  • Author(s): 武田元博, 権田幸祐, 樋口秀男, 大内憲明
  • Organizer: 第48回日本生体医工学会オーガナィズドセッション「ナノキャリアーと物理エネルギーを融合したハイブリッド標的化・診断」
  • Place of Presentation: 東京都江戸川区(タワーホール船堀)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] ナノ・バイオテクノロジーによる乳がんの1分子イメージング・DDSと大規模臨床試験 (2009)
  • Author(s): 大内憲明
  • Organizer: 第4回低侵襲医療機器実現化フォーラム主催:(財)医療機器センター研究開発部
  • Place of Presentation: 東京慈恵医大
  • Year and Date: 2009-11-24
• [Presentation] 乳がんのナノ標的イメージングと薬物動態・腫瘍機能解析 (2009)
  • Author(s): 武田元博, 権田幸祐, 樋口秀男, 大内憲明
  • Organizer: 第31回日本バイオマテリアル学会シンポジウム6「生体イメージングとターゲティング」
  • Place of Presentation: 京都府民総合交流プラザ
  • Year and Date: 2009-11-17
• [Presentation] In vivo imaging of membrane dynamics in metastatic tumor cells using quantum dots. (2009)
  • Author(s): 権田幸祐, 武田元博, 樋口秀男,大内憲明
  • Organizer: The 68th annual meeting of Japan Cancer Society
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] Diagnosis of cancer by detecting the chemiluminescence of hematoporphyrins in peripheral blood lymphocyes (2009)
  • Author(s): Takeda M, Kohno M, Amari M, Nakajima M, Ishida T, Ohuchi N.
  • Organizer: The 68th annual meeting of Japan Cancer Society
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] In vivo real-time tracking of single polymeric micelle for DDS dynamics (2009)
  • Author(s): Hamanaka Y, Gonda K, Takeda M, Shiraishi K, Yokoyama M, Ohuchi N.
  • Organizer: The 68th annual meeting of Japan Cancer Society
  • Place of Presentation: Pacifico Yokohama
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] In vivo imaging of cancer metastasis with quantum dots. (2009)
  • Author(s): Gonda K, Watanabe T.M, Takeda M, Ohuchi N, Higuchi H.
  • Organizer: International Symposium organized by JST & IFReC "Frontier Immuno-Imaging
  • Place of Presentation: Osaka University.
  • Year and Date: 2009-05-11
• [Presentation] 生体ナノ計測で解き明かすがん転移メカニズム (2009)
  • Author(s): 権田幸祐、渡邉朋信、武田元博、樋口秀男、大内憲明
  • Organizer: ナノ学会第7回大会
  • Place of Presentation: 東京大学 本郷キャンパス(浅野地区) 武田ホール
  • Year and Date: 2009-05-10
• [Patent(Industrial Property Rights)] 輸入リンパ管流入部検出方法及び特定細胞同定方法 (2009)
  • Inventor(s): 日景允
  • Industrial Property Rights Holder: 日景允、権田幸祐、武田元博、亀井尚、大内憲明、郷田秀樹、中野寧
  • Industrial Property Number: 特願2009-152781
  • Filing Date: 2009-06-26
• [Patent(Industrial Property Rights)] がん細胞運動およびがん細胞浸潤抑制剤 (2009)
  • Inventor(s): 権田幸祐
  • Industrial Property Rights Holder: 権田幸祐, 樋口秀男, 大内憲明, 武田元博
  • Industrial Property Number: PCT/JP2009/055479(JST支援海外出願)
  • Filing Date: 2009-03-19
  • Overseas