• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2008 Fiscal Year Annual Research Report

サキシトキシン類の合成を基盤としたサブタイプ選択的Naチャネル阻害剤の創製研究

Research Project

Project/Area Number 20310130
Research InstitutionTokyo University of Agriculture and Technology

Principal Investigator

長澤 和夫  Tokyo University of Agriculture and Technology, 大学院・共生科学技術研究院, 教授 (10247223)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山下 まり  東北大学, 農学研究科, 教授 (50192430)
Keywordsサキシトキシン / ナトリウムチャネル / 阻害剤 / 全合成 / 構造活性相関 / サブタイプ選択性 / グアニジン / 1,3-双極子環化反応
Research Abstract

電位依存性Naチャネル(NaCh)は、神経細胞における活動電位の調節を担う膜タンパクであり、電位依存型とアミロライド依存型に大別される。近年、電位依存型NaChには9つのサブタイプが存在し、その存在比は細胞種によって異なることが明らかとなった。これらは各々が、痛覚、心拍、筋肉伸縮等の重要な生命活動と密接に関係していることがわかっているが、それぞれの電流成分を区別するための特異的阻害剤が存在しない。このため各サブタイプの機能は未だ解明されていない。本研究では電位依存型NaChのリガンドの1つであるサキシトキシン(STX)に着目し、化学的に合成したSTX類縁化合物をNaChサブタイプ選択的なリガンドとして開発するための研究基盤構築を目標とする。当該目標に対し平成20年度は、STX類の全合成研究過程に見いだされたSTXと異なるビシクロ縮環骨格を有する新規STX類縁化合物MD-STX類に着目し、MD-STX類のC12に関する構造活性相関研究を行なった。具体的には、環状ニトロンとオレフィンとの1,3-双極子環化反応(1,3-DC)で立体選択的に得られるイソキサゾリジンを用いて、N-O結合の還元、アミンに対するグアニジノ基を導入しビスグアニジンを得、ついでIBXを用いたαアミノケトンの酸化反応とビシクロ骨格構築を同時に行なうことで、C12位に関する3種のMD-STX類を合成した(1a(Me),1b(CH_2OH),1c(CH_2OCONH_2))。得られた1に対し、Na_v1.2を主に発現している神経芽細胞腫Neuro-2Aを用いてNaCh阻害活性評価を行った。その結果、1cがIC_<50>=7.3±2.7μMでNaChを阻害することが分かった。今後同評価系を用い、Neuro-2A変異株を用いて阻害活性評価を行い、サブタイプ選択性に関する構造活性相関研究を展開していく。

  • Research Products

    (7 results)

All 2009 2008

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (4 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Total Synthesis of (-)- and (+)-Decarbamoylsaxitoxin and (+)-Saxitoxin2009

    • Author(s)
      O. Iwamoto, R. Shinohara, K. Nagasawa
    • Journal Title

      Chem. Asian J. 4

      Pages: 277-285

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Total Synthesis of (+)-Dibromophakellin and (+)-Phakellin2009

    • Author(s)
      T. Imaoka, O. Iwamoto, K. Nagasawa
    • Journal Title

      Angew. Chem., Int. Ed (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 新規五員環構築法に基づく(+)-デカルバモイルサキシトキシンの全合成およびサキシトキシン類縁体のNaチャネル阻害活性評価2009

    • Author(s)
      岩本理, 篠原涼子, 此木敬一, 山下まり, 長湯和夫
    • Organizer
      日本化学会 第89春季年会
    • Place of Presentation
      日大船橋(千葉)
    • Year and Date
      20090326-20090330
  • [Presentation] (+)-サキシトキシンの全合成およびその誘導体のナトリウムチャネル阻害活性評価2008

    • Author(s)
      岩本 理, 此木 敬一, 山下 まり, 長湯 和夫
    • Organizer
      第50回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
    • Year and Date
      20080930-20080902
  • [Presentation] 電位依存性ナトリウムチャネルのサブタイプ特異的な新規リガンドの創製研究2008

    • Author(s)
      岩本 理, 長湯 和夫
    • Organizer
      農工大・電通大 第5回合同シンポジウム
    • Place of Presentation
      電気通信大学(東京)
    • Year and Date
      20080612-20080613
  • [Presentation] サキシトキシン類の合成研究2008

    • Author(s)
      岩本理、長澤和夫
    • Organizer
      第93回有機合成シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京工業大学(東京)
    • Year and Date
      20080612-13
  • [Book] 天然物化学 : 海洋生物編2008

    • Author(s)
      山村庄亮 編
    • Total Pages
      423
    • Publisher
      アイピーシー

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi