2009 Fiscal Year Annual Research Report
サキシトキシン類の合成を基盤としたサブタイプ選択的Naチャネル阻害剤の創製研究
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20310130
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
長澤 和夫 Tokyo University of Agriculture and Technology, 大学院・共生科学技術研究院, 教授 (10247223)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 まり 東北大学, 大学院・農学研究科, 教授 (50192430)
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| Keywords | サキシトキシン / ナトリウムチャネル / 阻害剤 / 全合成 / グアニジン / 構造活性相関 / サブタイプ選択性 / 1,3-双極子環化反応 |
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| Research Abstract |
電位依存性Naチャネル(NaCh)は、神経細胞における活動電位の調節を担う膜タンパクであり、電位依存型とアミロライド依存型に大別される。近年、電位依存型NaChには9つのサブタイプが存在し、その存在比は細胞種によって異なることが明らかとなった。これらは各々が、痛覚、心拍、筋肉伸縮等の重要な生命活動と密接に関係していることがわかっているが、それぞれの電流成分を区別するための特異的阻害剤が存在しない。このため各サブタイプの機能は未だ解明されていない。本研究では電位依存型NaChのリガンドの1つであるサキシトキシン(STX)に着目し、化学的に合成したSTX類縁化合物をNaChサブタイプ選択的なリガンドとして開発するための研究基盤構築を目標とする。当該目標に対し平成21年度は、STX類の一般的合成法の確立に成功した。STX骨格を構築する上で、これまで反応条件に強酸を用いる必要があった。当該反応条件では、ほとんどの保護基が脱保護されてしまうため、STXをリードとする構造展開が不可能であった。本問題に対し、低温かつほぼ中性条件下でSTX骨格を構築する手法を開発することができた。これにより、チャネルサブタイプとの相互作用に重要と考えられるC13位およびN7位に様々な官能基を導入することが可能となった。今後、本手法によりSTX誘導体を合成紙、神経芽細胞腫Neuro-2Aを用いたNaCh阻害活性評価、およびパッチクランプ法による活性評価を併用し、サブタイプ撰択的なリガンドの創製を検討する。
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