環境汚染物質の胎児期曝露による生後発癌リスクとそのエピジェネティク分子機構

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20380168
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大迫 誠一郎 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00274837)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮原 裕一 信州大学, 山岳科学総合研究所, 准教授 (80311330)
• Keywords: 有害化学物質 / ゲノム / 発生・分化 / 環境 / 薬剤反応性 / エピジェネティクス

Research Abstract

1.胎児期TCDD曝露マウスの変異原物質投与実験:胎児期ダイオキシン曝露された動物が生後に易発ガン性になることを確認するため、マウスC57BL/6JにTCDDを投与、産仔の雌個体にBaP(1mg/body)を投与した。病理解剖を実施したところ、BaPを投与した個体すべてにおいて前胃に腫瘍の形成が認められた。腫瘍の数を前胃あたりでカウントしたところ、予想通り胎児期TCDD処理した群のほうが形成率が高いことがわかった。
2.CYP1A1ゲノムのエピジェネティック修飾に関する解析:マウスヘパトーマHepalclc7にメチル化CpGを持ったレポーターコンストラクトの導入を行い、非メチル化レポーターとの比較実験を実施した。遺伝子導入細胞をG418処理し安定細胞集団を得た後、再びTCDD曝露実験を実施したところ、非メチル型の誘導に比べてメチル型の誘導率が低下することが確認でき、また、そのゲノムDNAでは導入した遺伝子のメチル化が維持されていることが確認できた。
3.CYP1A1プロモーター上におけるDNA低メチル化が起きる時期の決定:発見したCYP1A1低メチル化CpGが発生過程のどの時期に生じるのか、E12.5のTCDD曝露後の胎児、新生児、未成熟児の経時的観察を行ったところ、肝臓における低メチル化は雌雄ともに生後1日目までは対照群と同じであったが、生後8日目で顕著な差が認められるようになることから、生後数日の期間に低メチル化の臨界期があることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Di(n-butyl)phthalate induces vimentin filaments disruption in rat Sertoli cells : A possible relation with spermatogenic cell apoptosis. (2010)
  • Author(s): Alam MS., Ohsako S., Tay TW., Tsunekawa N., Kanai N., Kurohmaru M.
  • Journal Title: Anatomia Histologia Embryologia (in press)(印刷中,掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative contribution of the aryl hydrocarbon receptor gene to perinatal stage development and dioxin-induced toxicity between the urogenital complex and testis in the mouse. (2010)
  • Author(s): Ohsako S., Fukuzawa N., Ishimura R., Kawakami T., Wu Q., Nagano R., Zaha H., Sone H., Yonemoto J., Tohyama C.
  • Journal Title: Biol Reprod (in press)(印刷中, 掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of spermatogenic cell apoptosis in prepubertal rat testes irrespective of testicular steroidogenesis : A possible estrogenic effect of di(n-butyl)phthalate. (2010)
  • Author(s): Alam MS., Ohsako S., Matsuwaki T., Zhu XB., Tsunekawa N., Kanai Y., Sone H., Tohyama C., Kurohmaru M.
  • Journal Title: Reproduction 139 Pages: 427-437
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Profiles of Chemical Effects on Cells(pCEC) : a toxicogenomics database with a toxicoinformatics system for risk evaluation and toxicity prediction of environmental chemicals. (2010)
  • Author(s): Sone H, Okura M, Zaha H, Fujibuchi W, Taniguchi T, Akanuma H, Nagano R, Ohsako S, Yonemoto J.
  • Journal Title: J Toxicol Sci 35 Pages: 115-123
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] When does the sex ratio of offspring of the paternal 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)exposure decrease : In the spermatozoa stage or at fertilization? (2010)
  • Author(s): Ishihara K, Ohsako S, Tasaka K, Harayama H, Miyake M, Warita K, Tanida T, Mitsuhashi T, Nanmori T, Tabuchi Y, Yokoyama T, Kitagawa H, Hoshi N.
  • Journal Title: Reprod Toxicol 29 Pages: 68-73
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene expression signatures of environmental chemicals in cancer and in developmental disorders. (2010)
  • Author(s): Sone H, Imanishi S, Akanuma H, Nagano R, Fukuda T, Ohsako S.
  • Journal Title: In "The roles of free radicals in biology and medicine", MEDIMOND SRL Publ. Pages: 45-52
• [Journal Article] Possible Involvement of arylhydrocarbon receptor variants in TCDD-induced thymic atrophy and XRE-dependent transcriptional activity in Wistar Hannover GALAS rats. (2009)
  • Author(s): Kawakami T, Ito T, Ohsako S, Shiizakia K, Murakami Y, Hirowatarid K, Sato M, Tohyama C.
  • Journal Title: J Toxicol Sci 34 Pages: 209-220
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dioxin-induced toxicity on vascular remodeling of the placenta. (2009)
  • Author(s): Ishimura R, Kawakami T, Ohsako S, Tohyama C.
  • Journal Title: Biochemical Pharmacol 77 Pages: 660-669
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 大迫誠一郎
  • Journal Title: 科学「プログラムされる"病"の新たな仮説-環境化学物質による代謝系遺伝子の次世代エピゲノム変化」(岩波書店) Pages: 984-988
• [Presentation] ダイオキシンの胎生期曝露による生後の化学発癌感受性亢進とエピゲノム変化. (2009)
  • Author(s): 大迫誠一郎
  • Organizer: 第38回日本環境変異原学会
  • Place of Presentation: 静岡テルサ(静岡)
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] Perinatal exposure to dioxins alters the epigenomic program that influences the susceptibility to carcinogens exposed in adulthood. (2009)
  • Author(s): Ohsako S
  • Organizer: Horiba Conference/CDBIM Symposium, 21^<st> Century Advances in the Molecular Toxicology of Environmental Chemicals and Pathogenesis of Disease
  • Place of Presentation: 東京大学医学部鉄門講堂(東京)
  • Year and Date: 2009-10-27
• [Presentation] ダイオキシンの胎生期曝露による肝臓エビゲノム変化 (2009)
  • Author(s): 大迫誠一郎
  • Organizer: 第82回日本生化学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場(神戸)
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] Reduction of methylation frequency in the matured mouse hepatic CYPIA1 promoter region by perinatal dioxin exposure. (2009)
  • Author(s): Ohsako S., Tohyama C
  • Organizer: The 50^<th> International Congress of Asian Society of Toxicology
  • Place of Presentation: 台北退役軍人病院(Taipci)中国
  • Year and Date: 2009-09-11
• [Presentation] 環境汚染物質の胎生期曝露影響は生後の肝臓においてエビジェネティックメモリーとして残る (2009)
  • Author(s): 大迫誠一郎
  • Organizer: 第3回日本エビジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 一ツ橋学術総合センタ-(東京)
  • Year and Date: 2009-05-23
• [Patent(Industrial Property Rights)] CpGメチル化頻度の変動をゲノムワイドに比較解析するためのDNA試料作成方法 (2010)
  • Inventor(s): 大迫誠一郎, 栗田尚佳
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学
  • Industrial Property Number: 出願番号:61/309971
  • Filing Date: 2010-03-04
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