プロスタノイド受容体クラスターによる生体調節の全貌解明と医薬応用

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390024
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 杉本 幸彦 Kyoto University, 薬学研究科, 准教授 (80243038)
• Keywords: プロスタグランジン / Gタンパク質共役型受容体 / 分娩 / 発熱 / 受精 / ケモカイン / GABA / 子宮収縮

Research Abstract

プロスタグランジン(PG)類の生体作用は、アスピリンの標的としてよく認識されているにも関わらず、いまだ未知の機能が隠されており、既知作用についてもその分子メカニズムは不明であった。PGの作用は、各PGに特異的な受容体によって介達されるが、研究代表者はこれまで、PG受容体欠損マウスを作成・解析することで、PGの病態・生理作用に関わる責任受容体を同定してきた。そこで本研究では、PG受容体の分子進化クラスターから捉え、各クラスター内受容体欠損マウスを作成し、その表現型を解析するとともに、微細組織発現プロファイル解析法を用いて、PG作用発現の分子機構の解明を試みた。以下に20年度の成果を示す。
(1)発熱-EP3受容体 視索前野EP3発現ニューロンの解析から、PGE2による発熱応答時には視索前野のGABA-A受容体蛋白の発現が低下すること、PGE2のこの作用はEP3受容体とGi/o蛋白を介することを見出し、PGE2による発熱作用は、GABAの脱抑制を介する可能性を示唆した。
(2)受精-EP2受容体 EP2欠損卵丘細胞の解析から、EP2はケモカイン産生を抑制することで受精を促進することを見出した。またケモカインは卵丘マトリクス(ECM)を強化して排卵の際には卵を保護するが、受精時には精子による卵丘ECM分解を阻害することを発見した。従って、PGE2はケモカインとともに卵丘ECMを動的に調節することで、受精を助長することが判った。
(3)分娩におけるCa2+動員系PG受容体クラスターの役割EP1/EP3/FP受容体欠損マウスは、FP欠損による黄体退縮不全に加えて、PGによる子宮収縮の消失と分娩の開始と進行に障害を示すことを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Timely interaction between prostaglandin and chemokine signaling is a prerequisite for successful fertilization. (2008)
  • Author(s): Tamba, S., Yodoi, R., Segi-Nishida, E., Ichikawa, A., Narumiya, S., Sugimoto, Y.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 Pages: 14539-14544
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prostaglandin E2 attenuates preoptic expression of GABAA receptors via EP3 receptors. (2008)
  • Author(s): Tsuchiya, H., Oka, T., Nakamura, K., Ichikawa, A., Saper, C. B., Sugimoto, Y.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 283 Pages: 11064-11071
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of EP3 subtype in prostaglandin E2-induced adhesion of mouse cultured and peritoneal mast cells to the Arg-Gly-Asp-enriched matrix. (2008)
  • Author(s): Sakanaka, M., Tanaka, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A.
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Cell Physiol. 295 Pages: 1427-1433
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intracellular third loop-C-terminal tail interaction in prostaglandin EP3β receptor. (2008)
  • Author(s): Yano, Y., Shimbo, T., Sugimoto, Y., Matsuzaki, K.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. 371 Pages: 846-849
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prostaglandin 12 plays a key role in zymosan-induced mouse pleurisy. (2008)
  • Author(s): Yuhki, K. I., Ushikubi, F., Naraba, H, Ueno, A., Kato, H., Kojima, F., Narumiya, S., Sugimotoo, Y., Matsushita, M., Oh-Ishi, S.
  • Journal Title: J. Pharmacol. Exp. Ther. 325 Pages: 601-609
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parturition and recruitment of macrophages in cerix of mice lacking the prostaglandin F receptor. (2008)
  • Author(s): Yellon, S. M., Ebner, C. A., Sugimoto, Y.
  • Journal Title: Biol. Reprod. 78 Pages: 438-444
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Infusion of oxytocin induces successful delivery in prostanoid FP-receptor-deficieent mice. (2008)
  • Author(s): Kawamata, M., Yoshidaa, M. Sugimoto, Y., Kimuraa, T., Tonomura, Y., Takayanagi, Y., Yanagisavva, T., Nishimorii, K.
  • Journal Title: Mol. Cell. Endocrinol. 283 Pages: 32-37
  • Peer Reviewed
• [Presentation] プロスタノイド受容体を介した生殖生理作用の分子機構 (2008)
  • Author(s): 杉本幸彦
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] 複数の受容体を介したプロスタグランジンの子宮収縮は分娩に必須である (2008)
  • Author(s): 川崎友紀子, 藤原拓司, 安藤博之, 笈田浩次, 阿瀬善也, 瀬木(西田恵里), 成宮周, 杉本幸彦
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-10
• [Presentation] プロスタグランジンEP4受容体による視索前野ニューロンの細胞骨格制御 (2008)
  • Author(s): 吉岡美樹, 瀬木(西田恵里), 杉本幸彦
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-10
• [Presentation] 急性炎症反応におけるPGE2-EP3受容体とPGI2-IP受容体シグナルの役割 (2008)
  • Author(s): 森本和志, 白田成俊, 森大介, 高野裕嗣, 田中智之, 瀬木(西田恵里), 杉本幸彦
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-09