2010 Fiscal Year Annual Research Report
カルシウム依存性細胞内プロテアーゼ・カルパインの神経細胞死における役割の解明
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20390030
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
岩田 修永 長崎大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70246213)
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| Keywords | 神経細胞死 / カルシウム依存性プロテアーゼ / カルパイン / カルパスタチン / プロテオミクス / アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / タウ |
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| Research Abstract |
年次研究計画に従って実験を行ない、in vivo神経細胞死モデル(カイニン酸誘発神経細胞死モデル)に加え本年度では右中大脳動脈結窄による脳虚血モデルを確立した。次に、アルツハイマー病モデルマウス(カルパスタチンノックアウトマウス(CAST-KOマウス)と変異型アミロイド前駆体タンパク質トランスジェニックマウス(APP tg)との交配マウス(CAST-KO x APP tg)の作成および繁殖を行ない、加齢マウスを得た。昨年度までに、CAST-KO x APP tgを解析して、APP tg単独に比較し、細胞外アミロイドの蓄積が促進すると共に細胞内リン酸化タウの蓄積および樹状突起の変性が現われることを見出していたが、例数を増やし前年度までの結果を強化した。さらに、アミロイドの蓄積によりカルパインアイソザイムのうちカルパイン10の発現と活性化がプレシナプスで起こることが明らかになり、これによりネプリライシンのレベルの低下やリン酸化タウの蓄積が起こるものと考えられた。一方、カイニン酸誘発神経細胞死モデルと脳虚血モデルを用いて、新規内在性カルパイン基質として新たに小胞GABAトランスポーター(VGAT)を見出した。野生型マウスに上述の刺激や手術を施すとカルパインが活性化し、プレシナプス部位におけるVGATの限定分解が起こる。その結果抑制性の神経伝達が抑制されるため、興奮性神経伝達が異常に促進し、神経細胞死が引き起こされるものと考えられた。カルパインの阻害タンパク質カルパスタチンtgではこのようなVGATの限定分解は起こらず、神経細胞死も起こらない。現在、上述のCAST-KO x APP tgについても、VGATの限定分解が神経細胞死や神経変性を誘発する一要因になるか検討しているところである。
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