2010 Fiscal Year Annual Research Report
新規立体的疎水性構造の活用による受容体機能制御とその創薬への応用
| Project/Area Number |
20390035
|
|---|
| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
遠藤 泰之 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪股 浩平 東北薬科大学, 薬学部, 准教授 (60221785)
太田 公規 東北薬科大学, 薬学部, 講師 (90347906)
|
|---|
| Keywords | 医薬分子設計 / 核内受容体 / エストロゲン受容体 / アンドロゲン受容体 / 疎水性相互作用 / アンタゴニスト / ホウ素クラスター / 分子認識 |
|---|
| Research Abstract |
新規立体的疎水性構造単位の医薬分子設計への応用は、既存の骨格の修飾では得られない新しい知見を与えている。本研究者は核内受容体制御リガンドの設計により、形状認識の差による活性表現の方向性の制御、新しい機構のアンタゴニズム様式等の開拓に成果を挙げている。これら独自の知見に基づき、22年度は上記のコンセプトによるアンドロゲン受容体アンタゴニストの分子設計、合成、活性評価を行い、次の成果を得た。
(1)本研究者が見出したp-カルボランを疎水性構造とするアンドロゲン受容体アンタゴニストの抗がん薬としての可能性を生物活性試験により評価した。アリールカルボラン誘導体であるBA321,BA341は強力な活性を有するが、抗がん薬抵抗性の変異細胞での効果は既存のフルタミド同様、低下していた。そこで、新しい構造を有するアンドロゲン受容体アンタゴニストの設計、合成を行い、AR変異癌細胞にも有効な含カルボラン、アンドロゲン受容体拮抗薬を得ることに成功した。
(2)アンドロゲン受容体アンタゴニストであるビカルタミドのX結晶構造解析の情報に基づき、受容体との水素結合に関与している水分子の構造要因を分子内に含むカルボラン含有アンドロゲンアンタゴニストの設計と合成を行った。生物活性評価を行い、その結果からさらなる分子設計を行なう予定である。
(3)カルボラン類の受容体との疎水性相互作用の根源を探求するため、カルボランを有するホスト化合物の設計、合成を行い、結晶構造中、溶媒を分子内孔に取り込んだ分子の構造解析に成功した。
これらの結果は、核内受容体制御化合物の設計への球状疎水性構造の適性を実証するとともに、従来の医薬と異なる新規骨格を有し体内動態が異なる新しい医薬候補化合物を創製することに繋がるものである。
|
