Modulation of nuclear receptors by the use of novel hydrophobicstructures and its application for medicinal drug design

2010 Fiscal Year Self-evaluation Report

• Project/Area Number: 20390035
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: Tohoku Pharmaceutical University
• Principal Investigator: ENDO Yasuyuki Tohoku Pharmaceutical University, 薬学部, 教授 (80126002)
• Project Period (FY): 2008 – 2012
• Keywords: 医薬分子設計 / 核内受容体 / エストロゲン受容体 / アンドロゲン受容体 / 疎水性相互作用 / アンタゴニスト / ホウ素クラスター / 分子認識

Research Abstract

新規立体的疎水性構造単位の医薬分子設計への応用は、既存の骨格の修飾では得られない新しい知見を与えている。例えば、エストロゲン受容体におけるカルボランの球状構造のステロイドに優る親和性、形状の類似した炭化水素との形状認識の差による活性表現の方向性の制御、アンドロゲン受容体における新しい機構のアンタゴニズム様式等である。これら本研究者の独自の知見を本研究では、核内受容体の活性の機能制御機構をより分子化学的に解析し、各受容体における新しい機能制御領域という概念の元に、エストロゲン、アンドロゲン受容体に適用する。各受容体の制御薬、さらに、受容体の変異に対抗しうる新しい阻害機構のエストロゲン受容体拮抗薬及びアンドロゲン受容体拮抗薬の創製を主眼とする以下の研究を展開する。
(1)エストロゲン受容体上の新しい機能制御領域の解析とER 拮抗物質および組織選択的エストロゲン受容体制御物質の設計、合成
(2)中心疎水性骨格の変換によるエストロゲン受容体リガンドのアゴニスト/アンタゴニスト バランスの制御
(3)エストロゲン受容体受容体サブタイプ選択性の解析とERβ選択的化合物の設計・合成
(4)アンドロゲン受容体-アンタゴニスト複合体の結晶構造に基づく新規立体的疎水性構造を用いたAR拮抗物質の設計、合成
(5)疎水性骨格の変換によるアンドロゲン受容体リガンドのアゴニスト/アンタゴニスト バランスの制御
(6)アントロゲン受容体の点変異に対抗しうる新規AR拮抗物質の設計・合成と実用化への展開
(7)ER-ARデュアルモデュレーターの創製と前立腺がん治療への可能性の検討

Research Products

• [Journal Article] Design and Synthesis of Potent Androgen Receptor (AR) Antagonists Bearing a p-Carborane Cage : Promising Ligand for Antiandrogen Withdrawal Syndrome. (2010)
  • Author(s): Goto, T., Ohta, K., Fujii, S., Suzuki, T., Ohta, S., Endo, Y.
  • Journal Title: J.Med.Chem. 53 Pages: 4917-4926
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel carborane analog, BE360, with a carbon-containing polyhedral boron-cluster is a new selective estrogen receptor modulator for bone. (2009)
  • Author(s): Hirata, M., Inada, M., Matsumoto, C., Takita, M., Ogawa, T., Endo, Y., Miyaura, C.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 930 Pages: 218-222
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel estrogen receptor (ER) modulators : Carbamate and thiocarbamate derivatives with m-carborane bisphenol structure (2009)
  • Author(s): U, Ogawa, T., Suzuki,, T., Ohta, S., Endo, Y.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 17 Pages: 7958-7963
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and biological evaluation of p-carborane bisphenols and their derivatives : Structure-activity relationship for estrogenic activity (2009)
  • Author(s): Ogawa, T., Ohta, K., Iijima, T., Suzuki, T., Ohta, S., Endo, Y.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 17 Pages: 1109-1117
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of carborane-containing androgen receptor (AR) antagonist bearing a ryridine ring (2008)
  • Author(s): Ohta, K., Goto, T., Fijii, S., Suzuki, T., Ohta, S., Endo, Y.
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem. 16 Pages: 8022-8028
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 新規立体的疎水性構造の活用による受容体機能制御とその創薬への応用 (2010)
  • Author(s): 遠藤泰之
  • Organizer: 創薬懇話会2010in蔵王
  • Place of Presentation: 蔵王ロイヤルホテル(招待講演)
  • Year and Date: 2010-11-12
• [Presentation] Application of Carboranes for Medicinal Drug Design Utilizing Their Globular Geometry and Hydrophobicity. (2010)
  • Author(s): Endo, Y.
  • Organizer: JSPS Japan-Spain Joint Research Project
  • Place of Presentation: Institut de Ciencia de Materials de Barcelona (C.S.I.C.) Campus U.A.B., Barcelona, Spain,
  • Year and Date: 2010-09-25
• [Presentation] ジフェニルメタン骨格を有するエストロゲン受容体リガンドの創製 (2009)
  • Author(s): 北尾 聡一朗、小川 卓巳、太田 公規 、猪股 浩平、遠藤 泰之
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091100
• [Presentation] Design and Synthesis of halogenated carboranylphenols as estrogen receptor β selective ligands. (2008)
  • Author(s): 小川卓巳, 太田公規, Miyazawa, M., 遠藤泰之
  • Organizer: 13th International Conference on Boron Chemistry
  • Place of Presentation: Platja d'Aro, Spain.
  • Year and Date: 2008-09-23
• [Presentation] ジフェニルアミン骨格を有するエストロゲン受容体(ER)制御化合物の構造活性相関 (2008)
  • Author(s): 千葉由紀、小川卓巳、太田公規、遠藤泰之
  • Organizer: 第128回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-29