微小管を標的とした抗がん剤の創薬・ケミカルバイオロジー・化学薬剤学展開

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390036
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 林 良雄 Tokyo University of Pharmacy and Life Science, 薬学部, 教授 (10322562)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 有理 東京薬科大学, 薬学部, 助手 (70459725)
• Keywords: 薬学 / 抗がん剤癌 / 有機合成化学 / 血管内皮細胞障害 / プロドラッグ / チューブリン

Research Abstract

チューブリン蛋白を標的とする環状ペプチドを基盤とする抗がん薬の創製研究であるが、がん組織に新生される未熟な血管内皮細胞が微小管を主体とした細胞骨格から成ることから、この内皮細胞を選択的に障害できる環状ペプチドの創薬研究を実施し、高活性な誘導体の創製を実施してきた。その中で開発された誘導体Plinabulin (KPU-2/NPI-2358)については、腫瘍新生血管内皮細胞障害剤(Vascular Disrupting Agent : VDA)として、米国など世界4ヵ所にて第2相臨床試験が順調に進められている。昨年に引き続きより強力な化合物の創製では、フェニル環をベンゾフェノンに置換し、さらにF原子を置換した新規誘導体がPlinabulinより30倍強力な活性を有することを見いだした。また、Plinabulinのチューブリン脱重合作用の分子認識機構を解析するため行っている光応答性プローブとビオチンタグを導入したケミカルプローブによるケミカルバイオロジーの展開では、新規なケミカルプローブKPU-244-B1が、高解像度でチューブリンの2つのサブユニットを標識することが明らかとなった。したがって、その認識部位はモデリングによる検討も加えたところ、両サブユニットの境界面でコルヒチン結合部位の近傍と考察した。この結果をもとに、Massによる詳細な解析を開始した。一方、Plinabulinの欠点である難水溶性の問題を解決すべく、水溶性プロドラッグの検討をおこなってきた。Plinabulinは非常にコンパクトな分子のため、水溶性官能基の導入位置の決定に難儀したが、合成研究の結果、カルボニル酸素上にリンカー構造を導入することが可能となった。次年度はこの部分を足がかりに生体内で酵素により親化合物を再生する水溶性プロドラッグの開発に注力する。

Research Products

• [Journal Article] Acid catalyzed monodehydro-2,5-diketopiperazine formation from N-α-ketoacyl amino acid amides (2009)
  • Author(s): Yamazaki, Y., Mori, Y., Oda, A., Okuno.Y., Kiso, Y., Havashi, Y.
  • Journal Title: Tetrahedron 65 Pages: 3688-3694
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acid catalyzed monodehydro-2,5-diketopiperazine formation toward natural product synthesis (2009)
  • Author(s): Yamazaki, Y., Mori, Y., Oda, A., Kiso, Y., Hayashi, Y.
  • Journal Title: Peptides 2009 Pages: 54-55
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and structure-activity relationship study of cyclic dipeptide-based microtubule depolymerization agents with a benzophenone structure (2009)
  • Author(s): Sumikura, M., Yamazaki, Y., Yoshida, T., Mori, Y., Yasui, H., Kiso, Y., Neuteboom, S., Potts, B., Lloyd, G.K., Hayashi, Y.
  • Journal Title: Peptide Science 2009 2009(in press) Pages: 315-316
• [Presentation] 酸触媒環化反応を用いたモノデヒドロ-2,5-ジケトピペラジン化合物の合成研究 (2010)
  • Author(s): 山崎有理、森雄樹、小田暁子、奥野友香、木曽良明、林良雄
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] "Plinabulin" a diketopiperazine-type vascular targeting anti-cancer agent based on microtubule depolymerization activity (2010)
  • Author(s): Hayashi, Y., Yamazaki, Y., Sumikura, M., Yoshida, T., Mori, Y., Yasui, H., Kohno, K., Kiso, Y., Neuteboom, S., Potts, B., Lloyd, G.K.
  • Organizer: ACS Spring 2010 National Meeting & Exposition
  • Place of Presentation: San Francisco, USA
  • Year and Date: 2010-03-21
• [Presentation] ベンゾフェノン構造を有するジケトピペラジン型微小管脱重合剤の開発 (2009)
  • Author(s): 角倉真紀子、山崎有理、吉田智子、森雄樹、安井裕之、木曽良明、Saskia Neuteboom, Barbara Potts, G.Kenneth Lloyd, 林良雄
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-11-25
• [Presentation] "Plinabulin" a cyclic dipeptide-based vascular targeting anti-cancer agent based on microtubule depolymerization activity (2009)
  • Author(s): Hayashi, Y., Yamazaki, Y., Sumikura, M., Yoshida, T., Mori, Y., Yasui, H., Kohno, K., Kiso, Y., Neuteboom, S., Potts, B., Lloyd, G.K.
  • Organizer: 3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium / 13th Korean Peptide and Protein Symposium
  • Place of Presentation: Jeju Island, Korea
  • Year and Date: 2009-11-08
• [Presentation] Synthesis and structure-activity relationship study of cyclic dipeptide-based microtubule depolymerization agents with a benzophenone structure (2009)
  • Author(s): Sumikura, M., Yamazaki, Y., Yoshida, T., Mori, Y., Yasui, H., Kiso, Y., Neuteboom, S., Potts, B., Lloyd, G.K., Hayashi, Y.
  • Organizer: 46th Japanese Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Kitakyushu, Japan
  • Year and Date: 2009-11-04
• [Presentation] Cyclic dipeptide-based microtubule depolymerization agents as vascular targeting anti-cancer drugs (2009)
  • Author(s): Yamazaki, Y., Sumikura, M., Yoshida, T., Mori, Y., Yasui, H., Kohno, K., Kiso, Y., Deyanat-Yazdi, G., Neuteboom, S., Potts, B., Lloyd, G.K., Hayashi, Y.
  • Organizer: 7th AFMC International Medicinal Chemistry Congress
  • Place of Presentation: Cairns, Australia
  • Year and Date: 2009-08-23
• [Presentation] Acid catalyzed monodehydro-2,5-diketopiperazine formation toward natural product synthesis (2009)
  • Author(s): Yamazaki, Y., Mori, Y., Oda, A., Kiso, Y., Hayashi, Y.
  • Organizer: 21st American Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Bloomington, IN, USA
  • Year and Date: 2009-06-07