2010 Fiscal Year Annual Research Report
医薬品の薬効・毒性標的としてのトランスポーター・アダプターネットワーク
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20390047
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
加藤 将夫 金沢大学, 薬学系, 教授 (30251440)
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| Keywords | 薬物動態 / 薬物代謝 / トランスポーター / アダプター / タンパク質間相互作用 / PDZドメイン / PDZK1 / Rab8 |
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| Research Abstract |
消化管刷子縁膜には、薬物を体内に取り込むトランスポーターOATPが発現し機能することが示唆されているが、そのアダプタータンパク質は従来不明であった。本研究では、OATP1Aの典型的基質であるestrone sulfate(E3S)の消化管吸収がPDZアダプターPDZK1の遺伝子欠損マウス(PDZKIKO)で低下していたことをきっかけに解析を進め、PDZK1がOATPIAと直接結合し、その刷子縁膜での発現に必須であることを見いだした。E3Sを野生型とPDZKI KOに経口投与したところ血漿中濃度推移に両者で違いはなかった一方、門脈中E3S濃度はPDZKIKOの方が低かった。この理由として、PDZKIKOではE3Sの消化管吸収と肝臓への取り込みの両方が低下したため、循環血中濃度に両マウスで違いが見られなかったと考えられた。そこで、小腸刷子縁膜でのOATPIAの発現を検討したところ、野生型で見られたOATPIAの刷子縁膜での局在がPDZKIKOでほぼ消失していることが免疫染色から確認された。さらに刷子縁膜小胞を用いたwestern blotからも、PDZKlKOでOATPIAの発現低下が確認された。PDZKIとOATPIAの直接的結合は免疫沈降、yeasttwo-hybridで示された。以上の結果とこれまでの研究代表者の実績とを合わせて考えると、PDZK1は多くの取り込みトランスポーターのアダプターであることが示唆され、小腸トランスポーターがPDZK1を介して互いに連動して栄養物の吸収や異物の排出に働く可能性が示唆された。本年度はこの研究業績以外にも、トランスポーターOCTNIの小腸刷子縁膜での機能的発現、筋肉組織でのOCTN2の役割解明、血小板減少治療薬eltrombopagのOATPIB1を介した肝取り込みと体内動態制御を示すことができた。
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[Journal Article] Funetional expression of carnitine/organic cation transporter OCTNI/SLC22A4 in mouse small intestine and liver.2010
Author(s)
Sugiura T, Kato S, Shimizu T, Wakayama T, Nakamichi N, Kuho Y, Iwata D, Suzuki K, Soga T, Asano M, Iseki S, Tamai I, Tsuji A, Kato Y
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Journal Title
Drug Metab Dispos
Volume: 38(10)
Pages: 1665-1672
Peer Reviewed
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