2009 Fiscal Year Annual Research Report
細胞周期およびストレス応答における脂質性情報伝達物質代謝酵素の役割
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20390050
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
後藤 薫 Yamagata University, 医学部, 教授 (30234975)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊関 憲 山形大学, 医学部, 准教授 (70332921)
八月朔日 泰和 山形大学, 医学部, 講師 (00372334)
岡田 雅司 山形大学, 医学部, 助教 (70512614)
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| Keywords | ストレス応答 / アポトーシス / p53 / 脂質代謝酵素 / 核 / プロテアソーム |
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| Research Abstract |
ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)はプロテインキナーゼCの生理的活性調節因子と考えられ近年、その機能的役割として癌や細胞死のシグナル伝達への関与が注目されている。これまで我々は、DGKアイソザイムのうちζ型DGKが核移行シグナルを有し核内に局在すること、そしてラット脳虚血実験にて海馬錐体ニューロンの核内から細胞質へ移行しアポトーシスの初期過程に関わる可能性があることを明らかにしてきた。本研究ではζ型DGKが、癌抑制因子としてよく知られDNA損傷に応答してアポトーシスを誘導する転写因子p53と結合することを発見した。HeLa細胞をDNA損傷因子であるDoxorubicinで処理するとp53タンパクが核内に増加し細胞死が誘導されるが、この細胞実験系を用いて、核局在型DGKζおよび細胞質局在型DGKζがp53の発現局在にどのような影響を及ぼすかについてさらに検討を行った。その結果、細胞質型DGKζを遺伝子導入するとp53の局在は細胞質優位となり、さらにp53タンパク発現の増加が強力に抑制された。この時p53 mRNA量は変化しないが、プロテアソーム阻害剤(MG132)や核外輸送阻害剤(Leptomycin B)の添加により、p53タンパク量が増加することが明らかとなった。以上の結果から、細胞質型DGKζがp53の核移行阻害ならびにユビキチン-プロテアソーム系による分解を調節することによりp53を介して細胞の生死に寄与する可能性が示唆された。
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