2009 Fiscal Year Annual Research Report
NO合成酵素完全欠損マウスを用いた生体内NO合成酵素系の意義の解明
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20390074
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
筒井 正人 University of the Ryukyus, 医学部, 教授 (70309962)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笹栗 靖之 産業医科大学, 医学部, 教授 (60140646)
上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
柳原 延章 産業医科大学, 医学部, 教授 (80140896)
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| Keywords | 一酸化窒素合成酵素 / ノックアウトマウス / 心筋梗塞 / 動脈硬化 / メタボリック症候群 / 高脂血症 / 心肥大 / 老化 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、我々が開発した一酸化窒素(NO)合成酵素(NOS)完全欠損マウスの表現型を解析し、生体内におけるNOS系の意義を明らかにすることである。3年計画2年目の本年度は、以下の点を明らかにした。
1. 血管病変形成におけるNOS系の意義の解明
頸動脈結紮2週間後の新生内膜形成および収縮性血管リモデリング(血管断面積の減少)は、野生型マウスに比してNOS完全欠損マウスで著明に増悪していた。この血管病変形成の増悪は、NOS完全欠損マウスの骨髄を移植した野生型マウスにおいても同程度に認められたことから、骨髄由来細胞の寄与が示唆された。
2. 脂質代謝におけるNOS系の意義の解明
高コレステロール食を3ヶ月間負荷したNOS完全欠損マウスでは、著明な高low density lipoprotein(LDL)コレステロール血症、粥状硬化病変形成および心臓突然死が認められた。この高コレステロール食惹起性高脂血症の機序には、肝臓LDL受容体のダウンレギュレーションやLDL受容体発現制御因子であるSREBP-2の発現低下が関与していることが示唆された。
3. 拡張期心不全におけるNOS系の意義の解明
心エコーおよび心血行動態の解析では、NOS完全欠損マウスが加齢とともに拡張期心不全の病態を呈することを示した。この病態は、アンジオテンシンII1型(AT1)受容体拮抗薬オルメサルタンの3ヶ月間長期経口投与により改善したことから、AT1受容体を介した機序が関与していることが示唆された。
4. 慢性腎臓病におけるNOS系の意義の解明
NOS完全欠損マウスの腎臓を2/3摘除し慢性腎臓病モデルを作成した所、野生型マウスに比して生存率が著明に低下し心血管突然死が見出された。現在、この分子機構を検討中である。
本研究は、生体内におけるNOS系の意義を、世界で初めて解明出来る点に、大きな学術的意義がある。
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