ゲノムストレス応答性転写抑制機構ーヒストンH3ーT11リン酸化の制御ー

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390083
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 中西 真 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40217774)
• Keywords: 遺伝子 / 核酸 / 癌 / 発現制御

Research Abstract

真核細胞は自己の染色体DNAを安定に維持する目的で、DNA損傷等のゲノムストレスに応答して、細胞周期停止、アポトーシス、早期老化等を誘導する。これらの細胞応答に様々な遺伝子発現制御が大きく関わっている。しかしながら、DNA損傷の応答した遺伝子発現抑制機構についてはほとんど理解されていない。我々は本基盤研究によりDNA損傷に応答した転写抑制にChk1依存的なヒストンH3分子のトレオニン11のリン酸化制御が重要であることを見出した。当該年度は、ヒストンH3-T11を脱リン酸化する酵素として阻害剤を用いた研究からDNA損傷に反応したH3-T11の脱リン酸化を触媒する酵素がPP1ガンマーであることを、特異的なsiRNA法により明らかにした。さらに、DNA損傷に応答したPP1ガンマーの活性化機構について、ATR-Chk1経路が活性化された結果、Cdk活性が抑制されPP1ガンマー分子のT311が脱リン酸化されることで活性化されることを明らかにした。
一方、Cdk依存的なリン酸化以外にPP1ガンマー活性を制御する因子がNIPP1であることを同定した。NIPP1とPP1ガンマーとの結合はDNA損傷に反応して解離することも明らかになった。これらの研究成果より、DNA損傷に応答した細胞増殖関連遺伝子の発現抑制の分子機構が明らかになり、早期細胞老化誘導機構解明への手がかりが得られたものと思われる。

Research Products

• [Journal Article] PP1g is a phosphatase responsible for dephosphorylation of histone H3 at threonine 11 after DNA damage. (2010)
  • Author(s): Shimada, M., Haruta, M., Niida, H., Sawamoto, K., Nakanishi, M.
  • Journal Title: EMBO rep. Volume: 11 Pages: 883-889
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanisms of dNTP supply that play an essential role in maintaining genome integrity in eukaryotic cells. (2010)
  • Author(s): Niida, H., Shimada, M., Murakami, H., Nakanishi, M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 101 Pages: 2505-2509
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cooperative functions of Chk1 and Chk2 reduce tumor susceptibility in vivo. (2010)
  • Author(s): Niida, H., Murata, K., Shimada, M., Ogawa, K., Ohta, K., Suzuki, K., Fujigaki, H., Khaw, A.K., Banerjee, B., Hande, P.M., Miyamoto, T., Miyoshi, I., Shirai, T., Motoyama, N., Delhase, M., Appella, E., Nakanishi, M.
  • Journal Title: EMBO J. Volume: 29 Pages: 3558-3570
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of yeast forkhead transcription factors and FoxM1 by cyclin-dependent and polo-like kinases. (2010)
  • Author(s): Murakami, H., Aiba, H., Nakanishi, M., Murakami-Tonami, Y.
  • Journal Title: Cell Cycle Volume: 9 Pages: 3233-3242
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dual mode of regulation of cell division cycle 25A protein by TRB3. (2010)
  • Author(s): Sakai, S., Ohoka, N., Onozaki, K., Kitagawa, M., Nakanishi, M., Hayashi, H.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 33 Pages: 1112-1116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of Tip60-dependent recruitment of ribonucleotide reductase at DNA damage sites in DNA repair during G1 phase. (2010)
  • Author(s): Niida, H., Katsuno, Y., Sengoku, M., Shimada, M., Yukawa, M., Ikura, M., Ikura, T., Kohno, K., Shima, H., Suzuki, H., Tashiro, S., Nakanishi, M.
  • Journal Title: Genes and Dev. Volume: 24 Pages: 333-338
  • Peer Reviewed
• [Journal Article]
  • Author(s): Mizutani, E., Suzumori, N., Ozaki, Y., Oseto, K., Yamada-Namikawa, C., Nakanishi, M., Sugiura-Ogasawara, M.
  • Journal Title: Hum Reprod. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel Findings for the Development of Drug Therapy for Various Liver Diseases : Genetic Variation in IL-28B Is Associated With Response to the Therapy for Chronic Hepatitis C.
  • Author(s): Sugiyama, M., Tanaka, Y., Nakanishi, M., Mizokami, M.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 癌と細胞周期 (2010)
  • Author(s): 中西真
  • Organizer: 第69回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] Chk1-GCN5とPP1g-HDAC3複合体によるヒストンバイナリーコードの変換はDNA損傷によるE2F標的遺伝子の発現を抑制する (2010)
  • Author(s): 中西真
  • Organizer: 2010日本分子生物、生化学会合同会議 シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2010-12-10