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2009 Fiscal Year Annual Research Report

レドックス代謝制御における核―細胞質クロストークとアポトーシス誘導機構の解明

Research Project

Project/Area Number 20390091
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

吉田 清嗣  Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 准教授 (70345312)

Keywordsアポトーシス / ストレス / 酸化ストレス / リン酸化 / キナーゼ / がん細胞
Research Abstract

腫瘍壊死因子TNF-αによって引き起こされる酸化ストレスを中心に、レドックス代謝制御におけるキナーゼの働きを引き続き検証した。その中で、PKCδがTNF-αの刺激に伴って、細胞質から核に移行することを見いだした。この移行はキナーゼ活性依存的であり、NF-κBの構成因子であるRelA/p65の活性に関わっていることを突き止めた、PKCδは核内でRelA/p65と複合体を形成し、その転写活性を正に制御している。またTNF-αによる細胞死誘導がPKCδの活性阻害によって有意に抑制された。以上のことより、PKCδはRelA/p65の活性を介して、サイトカインによる酸化ストレスによって惹起されたアポトーシス誘導を抑制するという新たな働きを見いだした。
我々はさらにTNF-αによる細胞内シグナリングに中心的な役割を果たすRelA/p65の機能について、特にその活性化に必須であるSer276のリン酸化に着目した。まず、Ser276特異的リン酸化抗体とcDNAライブラリーファージを用いたスクリーニングによりRelA/p65 Ser276をリン酸化するキナーゼの同定を試みた。その結果、Pim-1が細胞内でSer276をリン酸化するキナーゼであることを明らかにした。興味深いことに、Pim-1はSer276をリン酸化することによってRelA/p65の活性を制御するだけでなく、その発現の安定性にも寄与していることが判明した。Pim-1はさらにRelA/p65 Ser276のリン酸化を介してTNF-αによって誘導されるアポトーシスを有意に抑制していることが明らかとなった。

  • Research Products

    (4 results)

All 2010 2009

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results)

  • [Journal Article] ATM augments nuclear stabilization of DYRK2 by inhibiting MDM2 in the apoptotic response to DNA damage.2010

    • Author(s)
      Taira N, et al.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry 285

      Pages: 4909-4919

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pim1 controls NF-κB signalling by stabilizing RelA/p65.2010

    • Author(s)
      Nihira K, et al.
    • Journal Title

      Cell Death and Differentiation 17

      Pages: 689-698

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protein kinase Cδ activates RelA/p65 and nuclear factor-κB signaling in response to tumor necrosis factor-α.2009

    • Author(s)
      Lu Z-G, et al.
    • Journal Title

      Cancer Research 69

      Pages: 5927-5935

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DNA damage signalling recruits RREB-1 to the p53 tumor suppressor promoter.2009

    • Author(s)
      Liu H, et al.
    • Journal Title

      Biochemical Journal 422

      Pages: 543-551

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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