神経再構築における成長因子とマトリックス

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390092
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武井 佳史 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (70362233) ; 今釜 史郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (40467288) ; 岸田 聡 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (20402563)
• Keywords: ケラタン硫酸 / コンドロイチン硫酸 / プロテオグリカン / 軸索再生・分枝 / 神経可塑性 / 神経損傷 / 成長因子 / 脊髄損傷

Research Abstract

これまでにプロテオグリカン上のケラタン硫酸(KS)の合成酵素阻害で軸索再生・分枝が促進され、脊髄損傷で野生型マウスに比べて回復がよいことを示した。さらに、KS分解酵素の投与によっても脊髄損傷後の神経機能回復を促進できることを示すことができた。In vitroの実験では、(1)KS単独では神経突起伸長阻害が起きないことを示した。同様に強力な阻害因子として知られるコンドロイチン硫酸(CS)単独でも神経突起伸長阻害は起きない。(2)KS、CSの両方を含むプロテオグリカンの混合物によって神経突起伸長阻害が起こるが、KS分解単独あるいはCS分解単独でその阻害効果をキャンセルできる。また、両者の組み合わせは相加・相乗効果を発揮しないことを明らかにした。(3)コアタンパク質の熱変性、あるいはアルブミンの上にKS,CSを共有結合させた人工プロテオグリカンでは神経突起伸長阻害は起きないことを示した。(4)コアタンパク質、KS、CSの揃ったプロテオグリカンとなって初めて神経突起伸長阻害活性を示すことから、コアタンパク質によるKS、CSの適切なプレゼンテーションが重要であると推察した。これらの結果はin vivoのデータとも一致する。しかし特にコアタンパク質の重要性を示すin vivoのデータはなかった。
そこでADAMTS4に注月した。この酵素はアグリカンなどのプロテオグリカンのコアタンパク質を特異的に切断する活性を有する。今回新たにニューロカン、ブレビカン、フォスファカンといってプロテオグリカンを分解することを示せた。さらにこの酵素を脊髄損傷部に局所投与すると神経機能回復が促され、軸索再生・分枝も促進されることを見出した。以上により、プロテオグリカンによる軸索再生・分枝阻害機構の一部を明らかにすることができた。

Research Products

• [Journal Article] Midkine Gene Transfer after Myocardial Infarction in Rats Prevents Remodeling and Ameliorates Cardiac Dysfunction (2010)
  • Author(s): Sumida A, Horiba M, Ishiguro H, Takenaka H, Ueda N, Ooboshi H, Opthof T, Kadomatsu K, Kodama I
  • Journal Title: Cardiovasc Res Volume: 86 Pages: 113-121
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Potential value of human thrombomodulin and DAF expression for coagulation control in pig-to-human xenotransplantation (2010)
  • Author(s): Miwa Y, Yamamoto K, Onishi A, Iwamoto M, Yazaki S, Haneda M, Iwasaki K, Liu D, Ogawa H, Nagasaka T, Uchida K, Nakao A, Kadomatsu K, Kobayashi T
  • Journal Title: Xenotransplantation Volume: 17 Pages: 26-37
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Keratan sulfate suppresses cartilage damage and ameliorates inflammation in an experimental mice arthritis model (2010)
  • Author(s): Hayashi M, Kadomatsu K, Ishiguro N
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 401(3) Pages: 463-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyaluronan oligosaccharides promote functional recovery after spinal cord injury in rats (2010)
  • Author(s): Wakao, N., Imagama, S., Tauchi, R., Muramoto, A., Zhang, H., Natori, T., Takeshita, S., Ishiguro, N., Matsuyama, Y., Kadomatsu, K.
  • Journal Title: Neurosci.Lett. Volume: 488 Pages: 299-304
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DRR1 is expressed in the developing nervous system and downregulated during neuroblastoma carcinogenesis (2010)
  • Author(s): Asano, Y., Kishida, S., Mu, P., Sakamoto, K., Murohara, T., Kadomatsu, K
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. Volume: 394 Pages: 829-835
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Midkine : An enigmatic but interesting growth factor (2010)
  • Author(s): Kadomatsu, K.
  • Organizer: Excellence in midkine research conference
  • Place of Presentation: Sydney Australia(招待講演)
  • Year and Date: 20101104-20101106
• [Presentation] Axonal regeneration and proteoglycans (2010)
  • Author(s): Kadomatsu, K
  • Organizer: 28^<th> Naito Conference
  • Place of Presentation: Shonan, Japan(招待講演)
  • Year and Date: 20100727-20100730
• [Presentation] The role of proteoglycans in neural plasticity (2010)
  • Author(s): Kadomatsu, K
  • Organizer: The 65^<th> west lake international symposium of Zhejiang University
  • Place of Presentation: Hangzhou, China(招待講演)
  • Year and Date: 2010-11-20
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/