2008 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病を進行させるβ細胞死のメカニズム解明と治療法の開発
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20390093
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
谷澤 幸生 Yamaguchi University, 大学院・医学系研究科, 教授 (00217142)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 康晴 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (60448280)
江本 政広 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (50294640)
湯尻 俊昭 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (80346551)
竹田 孔明 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60467793)
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| Keywords | Wolfram症候群 / 糖尿病 / 小胞体ストレス / 膵β細胞 / インスリン / 分泌顆粒 / pioglitazone |
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| Research Abstract |
2型糖尿病はインスリン抵抗性とインスリン分泌不全が相まって発症する。また、発症後も治療にかかわらず徐々に血糖コントロールは悪化する。つまり進行性である。2型糖尿病の進行には膵β細胞の緩徐な減少が重要な役割を持つ。我々はWolfram症候群の原因遺伝子、WFS1を欠損するwfs1欠損マウスをモデルとして研究を進めた。軽度の肥満とインスリン抵抗性を有するwfs1欠損agoutiマウスでは生後16週頃からアポトーシスによるβ細胞が選択的脱落のために高血糖を来す。インスリン抵抗性はβ細胞に小胞体ストレスが惹起し、wfs1欠損マウスのβ細胞は小胞体ストレスに感受性が高いため容易にアポトーシスに陥ることが示唆された。インスリン抵抗性改善薬であるpioglitazoneの投与によりwfs1欠損agoutiマウスでのβ細胞のアポトーシスは回避され、糖尿病発症はほぼ完全に抑制された。この時、ラ氏島での小胞体ストレスは予想外に減少しておらず、pioglitazoneによるβ細胞への直接保護作用が存在する可能性も示唆された。Microarrayでの解析によりラ氏島及びMIN6細胞でpioglitazoneにより発現が誘導される候補分子を同定し、実際、この遺伝子プロモーターに存在するPPARγ結合部位にPPARγがpioglitazone依存性に結合することを見いだし、解析を進めている。また、WFS1蛋白は小胞体のみならず、インスリン分泌顆粒に豊富に存在することが明らかになった。ここでのWFS1の役割と、その欠損がもたらす影響について解析を進めている。
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