治療的介入法を用いた統合失調症の関連遺伝子群のパスウエイ解析

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390098
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 有波 忠雄 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10212648)
• Keywords: 遺伝子 / 脳神経疾患 / 薬剤反応性 / ゲノム

Research Abstract

本研究では、統合失調症のゲノムワイド関連解析に基づいて統合失調症に関連する遺伝子を同定し、発表してきているが、今年度はdymeclin遺伝子と統合失調症との関連を明らかにした。この遺伝子の機能から小胞体-ゴルジ体の小胞輸送の機能異常が統合失調症の病態として関与していることが示唆された。この研究とともに当初の研究の予定であった、これまで発見した統合失調症に関連する遺伝子のうち、多くの遺伝子発現に影響を与えるパスウエイの鍵分子であるSMARCA2についてさらに解析をすすめた。この遺伝子のノックアウトマウスではヘテロであってもノックアウトホモマウスであっても行動異常があり、とくにNMDA受容体の拮抗薬に対してはヘテロであっても、ホモであっても反応の異常は類似していた。このことは、ヒトにおいて、遺伝子多型による部分的なSMARCA2遺伝子の発現低下であっても、精神機能や向精神薬に対する反応性の違いが起こる遺伝的基盤となりうることを支持するものであった。このような反応性の違いの分子基盤を解明するために、SMACA2遺伝子産物が直接関与する遺伝子をChIPアッセイしたところ、そのひとつにHomer1遺伝子があった。マウスにおいてSmarca2遺伝子産物が選択的スプライスに影響を与えてHomer1aのサブタイプを多く発現させることが示され、これがグルタミン酸受容体シグナル伝達以上の1つの分子メカニズムであることを解明した。Homer1は統合失調症に関連する遺伝子としてすでに知られているものであり、SMARCA2遺伝子の変異がこれまで知られている統合失調症関連遺伝子の発現変化を来して、さらに、統合失調症の病態カスケードを惹起する分子メカニズムの一部が解明された。Smarca2遺伝子の発現変化を与える薬剤は知られているので、これにより統合失調症の治療の分子機構の理解にも役立つ知見が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)C677T and A 1298C polymorphisms and age of onset in schizophrenia : A combined analysis ofindependent samples. (2011)
  • Author(s): Saetre P, Vares M, Werge T, Andreassen OA, Arinami T, Ishiguro H, Nanko S, Tan EC, HanDH, Roffman JL, Muntjewerff JW, Jagodzinski PP, Kempisty B, Hauser J, Vilella E, Betcheva E, Nakamura Y, Regland B, Agartz I, Hall H, Terenius L, Jonsson EG.
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics B(Neuropsychiatric Genetics) Volume: 156 Pages: 215-224
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of novel candidate genes for treatment response to risperidone and susceptibility for schizophrenia : integrated analysis among pharmacogenomics, mouse expression, and genetic case-control association approaches. (2010)
  • Author(s): Ikeda M, Tomita Y, Mouri A, Koga M, Okochi T, Yoshimura R, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Hashimoto R, Williams HJ, Takeda M, Nakamura J, Nabeshima T, Owen MJ, O'Donovan MC, Honda H, Arinami T, Ozaki N, Iwata N.
  • Journal Title: Biological Psychiatry Volume: 67 Pages: 263-269
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The dopamine D3 receptor (DRD3) gene and risk of schizophrenia : case-control studies and an updated meta-analysis. (2010)
  • Author(s): Nunokawa A, Watanabe Y, Kaneko N, Sugai T, Yazaki S, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Sasaki T, Itokawa M, Ozaki N, Hashimoto R, Someya T.
  • Journal Title: Schizophrenia Research Volume: 116 Pages: 61-67
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brain cannabinoid CB2 receptor in schizophrenia. (2010)
  • Author(s): Ishiguro H, Horiuchi Y, Ishikawa M, Koga M, Imai K, Suzuki Y, Morikawa M, Inada T, Watanabe Y, Takahashi M, Someya T, Ujike H, Iwata N, Ozaki N, Onaivi ES, Kunugi H, Sasaki T, Itokawa M, Arai M, Niizato K, Iritani S, Naka I, Ohashi J, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Arinami T.
  • Journal Title: Biological Psychiatry Volume: 67 Pages: 974-982
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of the HSPG2 gene with neuroleptic-induced tardive dyskinesia. (2010)
  • Author(s): Syu A, Ishiguro H, Inada T, Horiuchi Y, Tanaka S, Ishikawa M, Arai M, Itokawa M, Niizato K, Iritani S, Ozaki N, Takahashi M, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Keino-Masu K, Arikawa-Hirasawa E, Arinami T
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 35 Pages: 1155-1164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Failure to find an association between myosin heavy chain 9, non-muscle(MYH9)and schizophrenia : a three-stage case control association study. (2010)
  • Author(s): Amagane H, Watanabe Y, Kaneko N, Nunokawa A, Muratake T, Ishiguro H, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Sasaki T, Hashimoto R, Itokawa M, Ozaki N, Someya T.
  • Journal Title: Schiozophrenia Research Volume: 118 Pages: 106-112
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Replication study of association between ADCYAP I gene polymorphisms and schizophrenia. (2010)
  • Author(s): Koga M, Ishiguro H, Horiuchi Y, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Otowa T, Watanabe Y, Someya T, Arinami T.
  • Journal Title: Psychiatric Genetics Volume: 20 Pages: 123-125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An association study between the dymeclin gene and schizophrenia in theJapanese population. (2010)
  • Author(s): Yazaki S, Koga M, Ishiguro H, Inada T, Ujike H, Itokawa M, Otowa T, Watanabe Y, Someya T, Iwata N, Kunugi H, Ozaki N, Arinami T.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 55 Pages: 631-634
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Advanced research on dopamine signaling to develop drugs for the treatment of mental disorders : Ser311Cys polymorphisms of the dopamine D2-receptorgene and schizophrenia. (2010)
  • Author(s): Itokawa M, Arinami T, Toru M.
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 67 Pages: 974-982
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト、マウスモデルを用いたPDLIM5遺伝子の精神疾患の関連 (2010)
  • Author(s): 海東伸子
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • Place of Presentation: 大宮
  • Year and Date: 2010-10-30
• [Presentation] 薬原性遅発性ジスキネジアを表現型とした全ゲノム解析 (2010)
  • Author(s): 有波忠雄、石黒浩毅、稲田俊也、尾崎紀夫
  • Organizer: 第20回日本臨床精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2010-09-15