14番染色体インプリンティング異常症の臨床スペクトラムとその発症機序の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390101
• Research Institution: National Research Institute for Child Health and Development
• Principal Investigator: 鏡 雅代 National Research Institute for Child Health and Development, 小児思春期発育研究部, 研究員 (70399484)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高田 修治 国立成育医療センター(研究所), 成育社会医学研究部, 室長 (20382856) ; 山澤 一樹 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 共同研究員 (10338113)
• Keywords: インプリンティング / 遺伝子調節 / 胎盤 / 臨床像 / 成長障害

Research Abstract

2008年以降の研究の進展にともない、IG-DMRのみを欠失し14番染色体父親性ダイソミー(upd(14)pat)表現型を体と胎盤の両者において示した症例およびMEG3-DMRのみを欠失しupd(14)pat表現型を体においてのみ示した症例を同定し、この2症例の詳細な解析から以下のことを明らかとした(PLoS Genetics accepted)。(1)IG-DMRは個体と胎盤の両者でDMRとなっているが、MEG3-DMRは個体でのみDMRとなっており胎盤では低メチル化状態にある。(2)IG-DMRは個体においてMEG3-DMRのメチル化パターンを支配する。(3)個体では母親由来アレルのMEG3-DMRが全インプリンティング遺伝子の発現パターンを制御し、胎盤では母親由来アレルのIG-DMRが全インプリンティング遺伝子の発現パターンを直接制御する。(4)MEG3-DMR周辺には様々な転写制御作用を有するCTCF蛋白結合領域が7ヵ所存在し、そのうち2ヵ所がMEG3-DMRの性質を有する。さらに、未報告であるが、我々は2例のupd(14)pat患者の新鮮凍結胎盤サンプルを入手し定量発現解析を行った。患者において、母性発現遺伝子(MEG3,MEG8,microRNAs)の発現は消失し、父性発現遺伝子DLK1は、正常胎盤に比較し2倍から4倍、RTL1は約10倍の発現量の増加を認めた。ヒトにおいてRTL1はRTL1as上に存在する5つのmicroRNAによって抑制されていることは明らかとなっていたが、詳細な検討はされていなかった。Upd(14)pat患者と同様にRtl1が両アレルから発現しRtl1 asの発現のないマウスにおいて、Rtl1発現は約4.5倍であり、ヒトとマウスにおけるRTL1 asの抑制効果の差異を明確にした。さらにRTL1抗体を作成し、Upd(14)pat患者胎盤、正常胎盤を用いて免疫染色を行った結果、RTL1がマウスと同様胎児側血管内皮細胞に発現していることをヒトではじめて同定した。

Research Products

• [Journal Article] Maternal uniparental disomy 14 syndrome demonstrates Prader-Willi syndrome-like phenotype (2009)
  • Author(s): Hosoki K, Kagami M, Tanaka T, Kubota M, Kurosawa K, Kato M, Uetake K, Tohyama J, Ogata T, Saitoh S.
  • Journal Title: Journal of Pediatrics 155(6) Pages: 900-903
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of the mouse paternally expressed imprinted gene Zdbf2 on chromosome 1 and its imprinted human homolog ZDBF2 on chromosome 2 (2009)
  • Author(s): Kobayashi H, Yamada K, Morita S, Hiura H, Fukuda A, Kagami M, Ogata T, Hata K, Sotomaru Y, Kono T.
  • Journal Title: Genomics 93(5) Pages: 461-472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The IG-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2 : Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers
  • Author(s): Kagami M, J O'Sullivan M, Green AJ, Watabe Y, Arisaka O, Masawa N, Matsuoka K, Fukami M, Matsubara K, Kato F, Ferguson-Smith AC, Ogata T.
  • Journal Title: PLoS Genetics (accepted)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Parthenogenetic Female with a Silver-Russell Syndrome-like Phenotype and a 45,X Cell Lineage Accompanied by Biparentally Derived Autosomes
  • Author(s): Yamazawa K, Nakabayashi K, Kagami M, Satoh T, Hata K, Saitoh S, Nagai T, Horikawa R, Hizuka N, Ogata T.
  • Journal Title: Journal of Medical Genetics (accepted)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hierarchical interaction and distinct functional properties of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the human chromosome 14q32.2 imprinted region (2009)
  • Author(s): 鏡雅代
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20091209-20091212
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において, IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす (2009)
  • Author(s): 鏡雅代、高田修治、加藤芙弥子、Anne C Ferguson-Smith、緒方勤
  • Organizer: 第3回日本エピジェネティクス研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20090000
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において, IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割を果たす (2009)
  • Author(s): 鏡雅代、高田修治、加藤芙弥子、Anne C Ferguson-Smith、緒方勤
  • Organizer: 第54回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20090000
• [Presentation] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において, IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす (2009)
  • Author(s): 鏡雅代、高田修治、加藤芙弥子、Anne C Ferguson-Smith、緒方勤
  • Organizer: 第43回日本小児内分泌学会
  • Place of Presentation: 宇都宮
  • Year and Date: 20090000
• [Presentation] Essential role of the MEG3-DMR in the regulation of the maternally inherited human chromosome 14q32.2 imprinting region (2009)
  • Author(s): Kagami M
  • Organizer: The 24th Naito Conference
  • Place of Presentation: Sapporo
  • Year and Date: 2009-06-24
• [Remarks]
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/upd14/index.html