2008 Fiscal Year Annual Research Report
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20390204
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小池 和彦 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 教授 (80240703)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
四柳 宏 東京大学, 医学部・附属病院, 准教授 (30251234)
藤江 肇 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (90332577)
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| Keywords | C型肝炎ウイルス / 肝細胞癌 / インスリン抵抗性 / 肝線維化 / 酸化ストレス / 脂質代謝 |
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| Research Abstract |
C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓を主な標的とするウイルスであるが、多臓器に病変を引き起こすことも次第に明らかになってきている。さらに、最近になり、HGV感染症の代謝性疾患としての病像が注目されてきている。我々は、C型慢性肝炎患者とマウスモデルを用いて、C型肝炎において脂質代謝異常、インスリン抵抗性が発生することを明らかにし、その機序を解明してきた。インスリン抵抗性は、C型慢性肝炎の肝線維化進行にも影響を与えることが示されている。我々は、HCVによってもたらされるインスリン抵抗性や脂質代謝異常が、C型慢性肝炎線維化の進行に与える影響とその機序を検討した。
インスリン抵抗性を発症するコア遺伝子トランスジェニックマウスをモデルとして、肝におけるインスリン・シグナル経路を詳細に検討した。HCVコア蛋白は、肝においては、インスリン受容体基質(IRS)1のチロシンリン酸化を阻害してインスリンシグナルを阻害する。C型肝炎では、SREBP-1cを介する脂肪酸合成の増加、MTP活性阻害を介する肝からのVLDL分泌の障害、インスリン抵抗性による末梢からの脂肪酸放出と肝への取込み増加、と複合した経路の障害によってC型肝炎では高度の肝脂肪化が発生することが明らかになった。また、脂質代謝関連遺伝子の転写因子である核内受容体PPARαがコア蛋白によって活性化され、肝細胞ミトコンドリア電子伝達系機能障害と相まって、脂肪酸増加→酸化ストレス増加→ミトコンドリア機能障害→脂肪酸増加という負のスパイラルを引き起こし、肝脂肪化やインスリン抵抗性の発生に深く関与していることが明らかになった。
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Research Products
(5 results)
