高脂肪食およびアディポネクチンが大腸がん発がんに与える作用の分子メカニズムの解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390212
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 中島 淳 Yokohama City University, 附属病院, 教授 (30326037)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 泰伸 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10347312) ; 稲森 正彦 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10381477) ; 高橋 宏和 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (70438159)
• Keywords: 大腸がん / アディポネクチン / 化学発がん予防

Research Abstract

近年先進国で大腸かん患者か急増しているがその危険因子として肥満、欧米食を主とした高脂肪食、運動不足などが明らかになってきた。今回の研究ではとめような危険因子が、実際どのような分子機序で大腸発がんを促進するのかを、肥満関連ホルモンの発がんへの作用を中心に解析を行った。我々はマウス発がんモデルを用いてアディポネクチン欠損マウスとその野生型とで大腸発がんの比較を行ったところ、普通食では欠損マウス、野生型マウス両群間で差を認めなかったが、高脂肪食を投与した際にはじめでアデイポネクチン欠損マウスで大腸ポリープの形成促進を有意に認めた。高脂肪条件下でアディポネクチン欠損マウスでは発がんが促進されたが、その機序解明めたあに大腸前がん病変と考えられているAberrant Crypt Foci (ACF)の形成および犬腸上皮粘膜の上皮細胞の増殖促進の有無に関して検討しだところ、マウスは高脂肪食摂取により、大腸上皮の増殖が促進され、前がん病変ACFの数も増加することが認められた。したがって高脂肪食条件では大腸上皮細胞の増殖が促進され、アディポネクチン欠損Zはさらに促進され発がんが亢進するものと考えられた。実際、アディポネクチン欠損マウスにアディポネクチンを連日注射して補充することで発がん抑制を確認できた。一方今回の結果の分子機序の解明のために大腸粘膜のリン酸化たんぱく質解析を行い、アディポネクチンはAMPKを活性化し、その下流にあるたんぱく質翻訳に関与するmTOR/S6Kシグチルを抑制することを明らかにした。本研究から大腸発がんにおけるアディポネクチンの役割と、分子機序解明され、肥満関連の大腸がんの新たな分子標的としてAMPKを同定できた。
平成21年度はモデルマヴスでAMPK活性化薬メトフォルミン投与における大腸がん予防の基礎的研究に加え、実際にヒトにおいてメトフォルミン経口投与にて内視鏡的に観察可能なヒト大腸前がん病変ACFの数の変化を解析することを行った。マウス実験では化学予防の有効性が示され論文が受理された、ヒトにおいては同様な効果を認め平成22年度日本消化器病学会で発表を行った。

Research Products

• [Journal Article] Involvement of JNK pathway in the promotion of the early stage of colorectal carcinogenesis under high-fat dietary conditions (2009)
  • Author(s): Endo H, Hosono K, Fujisawa T, Takahashi H, Sugiyama M, Yoneda K, Nozaki Y, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Wada K, Nakagama H, Nakajima A.
  • Journal Title: Gut 58 Pages: 1637-1643
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Cystatin SN as a novel tumor marker for colorectal cancer (2009)
  • Author(s): Yoneda K, Iida H, Endo H, Hosono K, Akiyama T, Takahashi H, Inamori M, Abe Y, Yoneda M, Fujita K, Kato S, Nozaki Y, Ichikawa Y, Uozaki H, Fukayama M, Shimamura T, Kodama T, Aburatani H, Miyazawa C, Ishii K, Hosomi N, Sagara M, Takahashi M, Ike H, Saito H, Kusakabe A, Nakajima A
  • Journal Title: Int J Oncol 35 Pages: 33-40
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin inhibits colorectal cancer cell growth through the AMPK/mTOR pathway (2009)
  • Author(s): Sugiyama M, Takahashi H, Hosono K, Endo H, Kato S, Yoneda K, Nozaki Y, Fujita K, Yoneda M, Wada K, Nakagama H, Nakajima A
  • Journal Title: Int J Oncol 34 Pages: 339-44
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Correlation of the plasma level of insulin-like growth factor-1 with the number of aberrant crypt foci in male individuals (2009)
  • Author(s): Takahashi H, Takayama T, Hosono K, Yoneda K, Endo H, Nozaki Y, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Abe Y, Kobayashi N, Kirikoshi H, Kubota K, Saito S, Nakagama H, Nakajima A.
  • Journal Title: Mol Med Rep. 2 Pages: 339-343
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of visceral fat accumulation and plasma adiponectin with rectal dysplastic aberrant crypt foci in a clinical population (2009)
  • Author(s): Takahashi H, Takayama T, Yoneda K, Endo H, Iida H, Sugiyama M, Fujita K, Yoneda M, Inamori M, Abe Y, Saito S, Wada K, Nakagama H, Nakajima A.
  • Journal Title: Cancer Sci. 100 Pages: 29-32
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Crucial role of leptin in the regulation of colorectal tumor growth through Stat3 signaling : Tumor growth induced by dietary intake (2010)
  • Author(s): 遠藤宏樹, 細野邦広, 内山崇, 高橋宏和, 稲森正彦, 中島淳
  • Organizer: 8^<th> AACR/JCA Joint Conference
  • Place of Presentation: Waikoloa, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2010-02-09
• [Presentation] Inhibition of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Activity Suppresses Pancreatic Cancer Cell Motility (2009)
  • Author(s): 中島淳, 高橋宏和, 小林規俊, 窪田賢輔
  • Organizer: 40^<th> APA JPS Anniversary meeting
  • Place of Presentation: Hawaii, USA
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] Natural history of human aberrant crypt foci (2009)
  • Author(s): 高橋宏和, 細野邦広, 杉山美智子, 遠藤宏樹, 中島淳
  • Organizer: 2009 JCA, Poster Session
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] メトホルミンによるAMPKの活性化と大腸発癌抑制についての検討 (2009)
  • Author(s): 細野邦広, 遠藤宏樹, 杉山美智子, 高橋宏和, 中島淳
  • Organizer: 第68回 日本癌学会学術総会 一般演題
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] 消化器がんの危険因子とその対策・予後 生活習慣における大腸がんの危険因子と治療戦略 (2009)
  • Author(s): 細野邦広, 高橋宏和, 中島淳
  • Organizer: 第48回日本消化器がん検診学会総会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2009-06-19
• [Presentation] Plasma IGF-1 Is Correlated with Dysplastic Aberrant Crypt Foci in Men (2009)
  • Author(s): 高橋宏和, 細野邦広, 遠藤宏樹, 米田恭子, 秋山智之, 稲森正彦, 阿部泰伸, 加藤真吾, 内山崇, 飯田洋, 馬渡弘典, 野崎雄一, 藤田浩司, 米田正人, 小林規俊, 桐越博之, 窪田賢輔, 斉藤聡, 中島淳
  • Organizer: Digestive Disease Week 2009
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2009-06-03
• [Presentation] Aberrant crypt foci の自然史に対する解析 (2009)
  • Author(s): 高橋宏和, 細野邦広, 遠藤宏樹, 米田恭子, 加藤真吾, 内山崇, 飯田洋, 馬渡弘典, 野崎雄一, 秋山智之, 藤田浩司, 米田正人, 稲森正彦, 阿部泰伸, 小林規俊, 桐越博之, 窪田賢輔, 斉藤聡, 上野規男, 中島淳
  • Organizer: 第77回日本消化器内視鏡学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-05-21
• [Presentation] 高脂肪食制限はJNK活性化を抑制して大腸発癌を予防する (2009)
  • Author(s): 遠藤宏樹, 細野邦広, 中島淳
  • Organizer: 第95回日本消化器病学会総会(ワークショップ)
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2009-05-08
• [Presentation] 大腸癌の予防AMPKをターゲットとする新たな大腸化学発癌予防 (2009)
  • Author(s): 細野邦広, 高橋宏和, 中島淳
  • Organizer: 第95回日本消化器病学会総会ワークショップ
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2009-05-08
• [Presentation] 内蔵脂肪およびアディポサイトカインの大腸発癌に関する解析 (2009)
  • Author(s): 高橋宏和, 細野邦広, 中島淳, 米田恭子, 遠藤宏樹, 加藤真吾, 内山崇, 飯田洋, 馬渡弘典, 野崎雄一, 秋山智之, 藤田浩司, 米田正人, 稲森正彦, 阿部泰伸, 小林規俊, 桐越博之, 窪田賢輔, 斉藤聡, 上野規男, 中島淳
  • Organizer: 第95回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2009-05-08
• [Presentation] アディポネクチンの大腸発癌に対する効果 : 分子メカニズムの検討 (2009)
  • Author(s): 遠藤宏樹, 藤澤聡郎, 中島淳
  • Organizer: 第95回日本消化器病学会総会(シンポジウム)
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2009-05-07
• [Presentation] JNK plays a crucial role in promotion of the early stage of colon carcinogenesis under the high-fat diet condition (2009)
  • Author(s): 遠藤宏樹, 細野邦広, 米田恭子, 高橋宏和, 中島淳
  • Organizer: AACR 100^<th> Annual Meeting 2009
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, USA
  • Year and Date: 2009-04-20
• [Presentation] Natural history of human aberrant crypt foci after colorectal polypectomy (2009)
  • Author(s): 高橋宏和, 細野邦広, 遠藤宏樹, 米田恭子, 藤田浩司, 米田正人, 稲森正彦, 阿部泰伸, 小林規俊, 桐越博之, 窪田賢輔, 斉藤聡, 中島淳
  • Organizer: AACR 100^<th> Annual Meeting 2009
  • Place of Presentation: Denver, Colorado, USA
  • Year and Date: 2009-04-19
• [Book] メタボリックシンドロームと大腸癌 (2009)
  • Author(s): 内山崇, 細野邦弘, 遠藤宏樹, 高橋宏和, 中島淳
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 北隆館
• [Book] 高脂肪食制限による大腸発癌抑制の分子機序 (2009)
  • Author(s): 遠藤宏樹, 細野邦広, 高橋宏和, 中島淳
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 大腸腫瘍のサロゲートマーカーとしての aberrant crypt foci 自然史および化学発癌予防への臨床応用 (2009)
  • Author(s): 高橋宏和, 細野邦広, 中島淳
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 日本メディカルセンター