2008 Fiscal Year Annual Research Report
RAMPによる代謝、血管制御メカニズムの解明と、代謝異常、血管合併症治療への展開
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20390221
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
新藤 隆行 Shinshu University, 医学系研究科, 教授 (90345215)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桜井 敬之 信州大学, 医学系研究科, 准教授 (80317825)
下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
村田 敏規 信州大学, 医学部, 教授 (50253406)
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| Keywords | アドレノメデュリン / RAMP / 生活習慣病 / 血管 / 治療 |
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| Research Abstract |
アドレノメデュリン(AM)は、血管をはじめ、全身の組織で広範に産生されるペプチドである。AMは当初、強力な血管拡張作用を有する降圧物質として注目されたが、その後の研究から、体液量調節作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗血栓作用、抗動脈硬化作用など多彩な生理活性を持つことが明らかとなってきた。AMと、生活習慣病を中心とした多くの病態との関連も報告されており、AMの薬理作用の治療応用展開なども期待される。しかしながら、AMはペプチドであり、血中半減期も短いため、それ自体を慢性疾患の治療薬として応用するには多くの制約も抱えている。そこで我々は、AMの受容体システムに注目した。AM受容体本体はCRLRという7回膜貫通型受容体であるが、CRLRは、もう一つ別の1回膜貫通型膜タンパクである、受容体活性調節タンパクRAMP1、2、3のいずれかと重合することで、リガンドに対する感受性が制御されており、AMの生理機能の多様性を生み出していると予想される。
我々は、AMノックアウトマウスが胎生致死となる胎生中期の血管においては、RAMP2の高発現を認めるため、血管におけるAMシグナルの中心は、RAMP2によって担われている可能性を考えた。そこで、これを検証するため、RAMP2特異的ノックアウトマウスを新たに樹立した。RAMP2ホモノックアウトマウス(RAMP2-/-)は、胎生中期に致死であり、血管の発達異常と共に、著明な浮腫や出血、心嚢水貯留が認められた。以上の所見は、AMホモノックアウトマウス(AM-/-)と共通する所見であった。更に、RAMP2-/-では、代償性のAM発現亢進を認めたが、その他のRAMP発現量に変化を認めず、RAMPサブアイソフォームの間に相補性がないことが初めて明らかとなった。一方、RAMP2ヘテロノックアウトマウス(RAMP2+/-)では、血管におけるRAMP2の発現が半減している一方、AM発現の亢進を認めた。
以上の結果から、RAMP2を標的とすることで、AMの生理作用を制御できる可能が示された。RAMP2は、今後、新たな治療標的としても期待される。
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[Journal Article] Kruppel-like factor 5 causes cartilage degradation through transactivation of matrix metalloproteinase 9.2008
Author(s)
Shinoda Y, Ogata N, Higashikawa A, Manabe I, Shindo T, Yamada T, Kugimiya F, Ikeda T, Kawamura N, Kawasaki Y, Tsushima K, Takeda N, Nagai R, Hoshi K, Nakamura K, Chung UI, Kawaguchi H.
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Journal Title
J Biol Chem. 283
Pages: 24682-24689
Peer Reviewed
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