2008 Fiscal Year Annual Research Report
新たな幹細胞増幅因子とヒト心臓内幹細胞を併用した心不全への自家細胞移植療法の開発
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20390223
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
王 英正 Okayama University, 病院, 准教授 (50372579)
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| Keywords | 心臓内幹細胞 / 増殖因子 / Akt / MURC / 心不全 / 突然変異 / 心筋構造蛋白 / 遺伝子欠損マウス |
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| Research Abstract |
革新的な心筋再生医療法の開発に向けて、心臓内幹細胞の自己増殖制御因子の網羅的探索を精力的に進め、また、新たに単離に成功した筋組織特異的構造蛋白MURCの細胞内並びに生体内における心機能維持の役割について、次のように明らかにした。
1)心筋幹細胞を認識するSca-1をノックダウンさせたマウス及びSca-1 promoter依存性に持続活性型Akt1をノックインさせたマウス成熟心臓内から単離精製した幹細胞の遺伝子プロファイルを網羅的検索し、約20個の候補遺伝子の同定に成功した。各種レトロウイルスや包括的ノックダウンシステムを用いて細胞内での機能検証し、最終候補因子の絞込みを行っている。
2)新規単離にした心筋構造蛋白の心不全における機能的重要性を明らかにするため、米国テキサス大学との共同研究で、約1000例のヒト心筋症の遺伝子配列を網羅的に検索し、約5%のヒト心筋症症例より、発症した重度心不全の患者さんにMURCの突然変異があることが明らかとなった。臨床像の特徴は、拡張型心筋症に多く、黒人の心不全症例にMURCの突然変異があることが確認された。現在、同定された7つのバリアントについて、MURCの変異ウイルスを作成し、心筋細胞内での心筋維持について詳細に検討中である。また、特異的結合蛋白についても、3種新たに同定した。
3)生体内でのMURCの役割について検討するため、心臓特異的MURC欠損マウスを作成した。MURCのexonlを標的としたMURC flox/floxのコンストラクトをマウス受精卵に注入し、キメラマウスの誕生後、継代的に繁殖させ、心臓特異的プロモーターで制御されているMHC-2v Creマウスとの掛け合わせで、心臓特異的MURC欠損マウスを入手し、様々な環境下でのマウス心機能を解析する。
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[Journal Article] MURC, a muscle-restricted coiled-coil protein that modulates the Rho/ROCK pathway, induces cardiac dysfunction and conduction disturbance2008
Author(s)
Ogata T, Ueyama T, Isodono K, Tagawa M, Takehara N, Kawashima T, Harada K, Takahashi T, Shioi T, Matsubara H, Oh H.
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Journal Title
Mol Cell Biol. 28
Pages: 3424-3436
Peer Reviewed
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[Journal Article] MURC, a muscle-restricted coiled-coil protein, is involved in the regulation of skeletal myogenesis2008
Author(s)
Tagawa M, Ueyama T, Ogata T, Takehara N, Nakajima N, Isodono K, Asada S, Takahashi T, Matsubara H, Oh H.
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Journal Title
Am J Physiol Cell Physiol. 295
Pages: C490-C498
Peer Reviewed
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[Journal Article] Controlled delivery of basic fibroblast growth factor promotes human cardiosphere-derived cell engraftment to enhance cardiac repair for chronic myocardial infarction2008
Author(s)
Takahara N, Tsutsumi Y, Tateishi K, Ogata T, Tanaka H, Ueyama T, Takahashi T, Takamatau T, Fukushima M, Komeda M, Yamagishi M, Yaku H, Tabata Y, Matsubara H, Oh H.
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Journal Title
J Am Coll Cardiol. 52
Pages: 1858-1865
Peer Reviewed
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