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2008 Fiscal Year Annual Research Report

リアノジン受容体内シグナル伝達改善による新しい心不全・不整脈治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 20390226
Research InstitutionYamaguchi University

Principal Investigator

矢野 雅文  Yamaguchi University, 医学部附属病院, 講師 (90294628)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 池田 安宏  山口大学, 医学部, 講師 (00260349)
小林 茂樹  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90397993)
Keywords筋小胞体 / カルシウム / リアノジン受容体 / 心不全 / 致死的不整脈 / 点突然変異
Research Abstract

申請者は、RyR2の点突然変異を内在するノックイン(KI)マウス(R2474S/+)において、in vivoにおける心機能、不整脈を解析し、さらに同KIマウスの心筋より摘出した単離心筋細胞、SRを用いて、RyR2内N-terminal(1-600)-Central(2000-2500)ドメイン連関を定量的に評価した。この結果、RyR2からCa2+が漏出(RyR2の不安定化)する機序に関して以下に記すような重要な知見を得た。
1)KIマウスは安静時の心機能は正常であり、病理・形態的にも異常はなかった。しかし、epinephrine負荷またはトレッドミル運動負荷により容易に多源性心室頻拍(VT)を生じた。
2)KIマウスの心筋細胞ではWTに比べ、単離心筋細胞内Ca2+spark頻度は著明に増加していた。
また、Quencher(QSY-BSA)を用いた蛍光消退実験により、KIマウスのSRでpartialなN-Cドメイン連関障害が生じ、cAMP(1microM)の添加によりさらにfull unzip状態となる事が分かった。一方、WTマウスのSRではcAMPの添加でunzip状態にはならなかったが、DPc10(2460-2495;点突然変異部位R2474Sを含むshort peptide)の添加により(native domainと競合してN-terminal domainに結合することにより)N-Cドメイン連関はfull unzip状態となった。以上のことはRyR2の点突然変異が、RyR2のPKAリン酸化に際してドメイン連関障害を介してCa2+漏出を生じる可能性を強く示唆する。
以上より、CPVTの新しい発症メカニズムとして、点突然変異→PKAリン酸化時のRyR2内ドメイン連関障害→Ca2+漏出→DaD→CPVTが示唆された。

  • Research Products

    (3 results)

All 2009 2008

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Defective domain-domain interactions within the ryanodine receptor as a critical cause of diastolic Ca2+ leak in failing hearts.2009

    • Author(s)
      Hiroki Tateishi
    • Journal Title

      Cardiovascular Research 81

      Pages: 536-45

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of ryanodine receptor as a Ca(2+) regulatory center innormal and failing hearts.2008

    • Author(s)
      Masafumi Yano
    • Journal Title

      Journal of Cardiology 53

      Pages: 1-7

  • [Presentation] Abnormal Ryanodine Receptor Function in Heart Failure.2008

    • Author(s)
      Masafumi Yano
    • Organizer
      Basic Cardiovascular Sciences Conference 2008 (American Heart Association)
    • Place of Presentation
      Keystone, Co, USA
    • Year and Date
      2008-07-30

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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