2008 Fiscal Year Annual Research Report
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20390228
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
佐野 元昭 Keio University, 医学部, 講師 (30265798)
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| Keywords | アミノ酸代謝 / 酸化ストレス / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
これまでの心筋代謝に関する研究は、血行力学的負荷に対する心筋酸化的エネルギー代謝の適応応答に関する研究がほとんどで、虚血再灌流障害、心不全、老化の病態形成に深く関与する酸化ストレスに対するストレス応答に関しては心筋代謝の面からは十分に検討されてこなかった。我々は、ミトコンドリアに局在するアルデヒド脱水素酵素(ALDH)の変異体ALDH2*2(4量体で作用するALDH2に対して優勢抑制的に作用する)を心臓に過剰発現させることによって、心筋細胞のミトコンドリアマトリックスに酸化ストレスを恒常的にかけ続けるトランスジェニック(TG)マウスの作製に成功した。このTGマウスを詳細に検討したところ、アミノ酸のトランスポーター、アミノ酸合成酵素の遺伝子の上昇を発見した。13C-glucoseを使ったフラクソーム解析の結果、解糖系の中間代謝産物からアミノ酸セリンの合成が、TGマウスの心臓で特異的に更新している現象を見出した。このアミノ酸代謝の活性化には、アルデヒドによるeIF2alpha-ATF4経路の活性化が重要で、ATF4をノックダウンした培養心筋細胞やATF4のノックアウトマウスでは、アルデヒドによるアミノ酸代謝酵素の誘導は減弱していた。eIF2alpha-ATF4経路の活性化は、虚血再灌流障害のような急性の酸化ストレスによっても観察された。eIF2alpha-ATF4経路が恒常的に活性化されたTGマウスでは、虚血再灌流障害に対して抵抗性をしめし、反対に、ATF4のノックアウトマウスでは、虚血再灌流障害に対して脆弱性を示したことから、eIF2alpha-ATF4経路を介するアミノ酸代謝の活性化は酸化ストレスに対して心筋保護的に作用していると考えられた。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Glucocorticoid protects heart from ischemia-reperfusion injury through activation of lipocalin-type prostaglandin D synthase-derived PGD2 biosynthesis2009
Author(s)
Tokudome S, Sano M, Shinmura K, Matsuhashi T, Morizane S, Moriyama H, Tamaki K, Hayashida K, Nakanishi H, Yoshikawa N, Shimizu N, Endo J, Katayama T, MurataM, Yuasa s, Kaneda R, Tomita K, Eguchi N, Urade Y, Asano K, Utsunomiya Y, Suzuki T, Taguchi R, Tanaka H, Fukuda K
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Journal Title
Jornal of clinical investigation (in press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ligand-based gene expression profiling reveals novel roles of glucocorticoid receptor in cardiac raetabolism2009
Author(s)
Yoshikawa N, Nagasaki M, Sano M, Tokudome S, Ueno K, Shimizu N, Imoto S, Miyano S, Suematsu M, Fukuda K, Morimoto C, Tanaka H uchi R, Tanaka H, Fukuda K
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Journal Title
American Journal of Physiology Endocrinical Metabolism (in press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhalation of hydrogen gas reduces infarct size in the rat model of myocardial ischemia-reperfusion injury.2008
Author(s)
Hayashida K, Sano M, Ohsawa I, Shinmura K, Tamaki K, Kimura K, Endo J, Katayama T, K awamura A, Kohsaka S, Makino S, Ohta S, Ogawa S, Fukuda K.
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Journal Title
Biochemical Biophysical Research Communications 373(1)
Pages: 30-35
Peer Reviewed
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