2010 Fiscal Year Annual Research Report
プロスタシンによるアルドステロン産生誘導の分子機構の解明と創薬基盤の開発
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20390238
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
冨田 公夫 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (40114772)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 健一郎 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (10304990)
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| Keywords | 高血圧 / ナトリウム / プロスタシン / セリンプロテアーゼ / アルドステロン |
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| Research Abstract |
腎臓におけるNa再吸収と高血圧症の強い因果関係が示唆されている。腎臓でのNa再吸収においてとりわけ重要な働きをしているのが上皮型Naチャネル(ENaC)である。私たちはラット腎臓よりプロスタシンというセリンプロテアーゼを単離し、プロスタシンがENaC活性を増強することを証明し、プロスタシンが食塩感受性高血圧症の発症に重要な役割を果たしている可能性を提唱してきた。更に、組換えプロスタシンタンパク質をラットに持続静注してプロスタシンによるアルドステロン産生誘導について検討し、副腎のCYP11B2および血漿aldosterone濃度の増加、ヒト副腎皮質腺腫細胞(H295R cell)においてプロスタシンによりaldosterone産生の増加を確認した。
本年度は、アルドステロンによる腎障害の新たな機序解明するために(1)食塩感受性高血圧モデル動物であるアルドステロン+食塩負荷ラットにカモスタットを投与し、カモスタットの降圧および腎保護効果を検討する。(2)アルドステロンと食塩により腎組織中に誘導され、腎障害の原因となるセリンプロテアーゼを検索した。その結果、アルドステロン+食塩負荷ラットに対してメシル酸カモスタットは降圧および腎保護効果を発揮した。ラットに食塩とアルドステロンを同時に投与した場合にのみ、高血圧および腎障害を認め、腎組織中にある種のセリンプロテアーゼの活性亢進を認めた。このセリンプロテアーゼ活性は、in vitroでカモスタットにより抑制された。この未知のセリンプロテアーゼについて検索中である。
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