CNV解析による先天性腎尿路奇形の新規原因遺伝子同定と遺伝子診断システムの確立

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390240
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 飯島 一誠 Kobe University, 医学研究科, 特命教授 (00240854)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長田 道夫 筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授 (10192238)
• Keywords: 先天性腎尿路奇形(CAKUT) / copy number variation(CNV) / TCF2 / 多嚢胞性異形成腎(MCDK) / microdeletion

Research Abstract

本研究は、小児期腎不全の主要な原因である先天性腎尿路奇形(Congenital anomalies of kidney and urinary tract:CAKUT)を対象に、遺伝子欠失、重複などが頻繁に起こるcopy number variation(CNV)領域を、世界最高水準の解析技術を用いて網羅的・系統的に解析することにより、CAKUTの新規原因遺伝子の同定を行うとともに、新規遺伝子を含めたCAKUT遺伝子診断システムを確立することを目的とする。
本年度はCAKUTの50症例を対象としgenome-wide CNV chipによる解析を開始したが、その過程で、既知のCAKUT遺伝子であるTCF2の遺伝子変異に関して新知見を得たので報告する。
CAKUT50症例中5例(10%)にTCF2遺伝子変異を認めたが、そのうち3例はTCF2全欠失であった。この3例のCNV解析を行ったところ、3例ともTCF2を含む1.4Mbのheterozygous microdeletion(de novo)であることが明らかとなった。また、このmicrodeletionの両側にはsegmental duplicationがあることから、recurrent nonallelic homologous recombinationがmicrodeletionの原因であると考えられた。
このmicrodeletionの3例は、いずれも片側多嚢胞性異形成腎(MCDK)であり、2例は対側腎も低異形成で腎機能障害を認めたが、他の1例は対側腎は代償性肥大を呈し腎機能も正常であった。MCDKは高頻度(1/4,300出生)に認められるCAKUTであり、MCDKの発症機序として、CNV領域におけるMicrodeletionが重要であることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Minimal change nephrotic syndrome associated with IPEX syndrome. (2009)
  • Author(s): Hashimura Y, Nozu K, Kanegane H, Miyawaki T, Hayakawa A, Yoshikawa N, Nakanishi K, Takemoto M, Iiiima K, Matsuo M.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detection by multiplex ligation-dependent probe amplification of largedeletion mutations in the COL4A5 gene in female patients with Alportsyndrome. (2009)
  • Author(s): Nozu K, Krol RP Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu Y, Ohtsuka Y, Iijima K, Matsuo M.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased chymase-positive mast cells in children with crescentic glomerulonephritis. (2009)
  • Author(s): Togawa H, Nakanishi K, Shim a Y, Obana M, Sako M, Nozu K, Tanaka R, Iiiima K, Yoshikawa N.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis. (2009)
  • Author(s): Yamazaki H, Nozu K, Narita I, Nagata M, Nozu Y Fu XJ, Matsuo M, Iijima K, Gejyo F.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol 24 Pages: 415-418
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy and safety of lisinopril for mild childhood IgA nephropathy : apilot study. (2009)
  • Author(s): Nakanishi K, Iijima K, Ishikura K, Hataya H, Awazu M, Sako M, Honda M, Yoshikawa N ; for the Japanese Pediatric IgA Nephropathy Treatment Study Group.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol 24 Pages: 845-849
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Membranous nephropathy associated with thyroid-peroxidase antigen. (2009)
  • Author(s): Shima Y, Nakanishi K, Togawa H, Obana M, Sako M, Miyawaki M, Nozu K, Iijima K, Yoshikawa N.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol 24 Pages: 605-608
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Risk factors for developing severe clinical course in HUS patients : a national survey in Japan. (2008)
  • Author(s): Kamioka I, Yoshiya K, Satomura K, Kaito H, Fujita T, Iijima K, Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu K, Matsuo M; Japanese Society for Pediatric Nephrology.
  • Journal Title: Pediatr Int 50 Pages: 441-446
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Steroid-resistant nephrotic syndrome. (2008)
  • Author(s): Kitamura A, Tsukaguchi H, Maruyama K, Shono A, Iijima K, Kagami s, Doi T.
  • Journal Title: Kidney Int 74 Pages: 1209-1215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detection of large deletion mutations in the COL4A5 gene of female Alport syndrome patients. (2008)
  • Author(s): Nozu K, Przybyslaw Krol R, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Hashimura Y, Hamasaki Y, Iiiima K, Matsuo M.
  • Journal Title: Pediatr Nephrol 23 Pages: 2085-2090
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Somatic mosaicism for a mutation of the COL4A5 gene is a cause of mild phenotype male Alport syndrome. (2008)
  • Author(s): Krol RP, Nozu K, Nakanishi K, Iiiima K, Takeshima Y, Fu XJ, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Matsuo M, Yoshikawa N.
  • Journal Title: Nephrol Dial Transplant 23 Pages: 2525-2530
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness. (2008)
  • Author(s): Nozu K, Inagaki T, Fu XJ, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Sekine T, Igarashi T, Nakanishi K, Yoshikawa N, Iijima K, Matsuo M.
  • Journal Title: J Med Genet 45 Pages: 182-186
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective and safe treatment with cyclosporine in nephrotic children : aprospective, randomized multicenter trial. (2008)
  • Author(s): Ishikura K, Ikeda M, Hattori S, Yoshikawa N, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi K, Yata N, Honda M.
  • Journal Title: Kidney Int 73 Pages: 1167-1173
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improved renal survival in Japanese children with IgA nephropathy. (2008)
  • Author(s): Yata N, Nakanishi K, Shima Y, Togawa H, Obana M, Sako M, Nozu K, Tanaka R, Iijima K, Yoshikawa N
  • Journal Title: Pediatr Nephrol 23 Pages: 905-912
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination therapy with mizoribine for severe childhood IgA nephropathy : a pilot study. (2008)
  • Author(s): Yoshikawa N, Nakanishi K, Ishikura K, Hataya H, Iijima K, Honda M; Japanese Pediatric IgA Nephropathy Treatment Study Group
  • Journal Title: Pediatr Nephrol 23 Pages: 757-763
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Somatic Mosaicism for a Mutation of the COL4A5 Gene in Three Sporadic X-Linked Alport Syndrome Cases. (2008)
  • Author(s): Nozu K, Krol PR, Nakanishi K, Yoshikawa N, Kaito H, Kanda K, Hashimura Y, Iijima K, Matsuo M.
  • Organizer: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2008-11-08
• [Presentation] Elevated AVP Levels and Hyponatremia Following Percutaneous Renal Biopsies in Children. (2008)
  • Author(s): Moritz ML, Iiiima K, Matsuo M, Kanda K, Nozu K.
  • Organizer: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2008-11-07
• [Presentation] Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Cyst-Lining Epithelial Cells in PCK Rat、 (2008)
  • Author(s): Togawa H, Nakanishi K, Obana M, Shima Y, Miyajima M, Nozu K, Iijima K, Nishi K, Nagao S, Takahashi H, Yoshikawa N.
  • Organizer: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2008-11-07
• [Presentation] TCF2 Mutation in Patients with Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT). (2008)
  • Author(s): Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Sato H, Emi M, Iijima K.
  • Organizer: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2008-11-07
• [Presentation] Treatment of Refractory Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome with a Single Dose of Rituximab, a Multicenter Prospective Study. (2008)
  • Author(s): Kamei K, Nozu K, Ito S, Fujinaga S, Iijima K.
  • Organizer: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2008-11-07
• [Presentation] Disappearance of Glomerular IgA Deposits in Severe Childhood IgA Nephropathy after 2-yr Combination/Prednisolone Therapy. (2008)
  • Author(s): Shima Y, Nakanishi K, Togawa H, Obana M, Nozu K, Tanaka R, Sasaki s, Iijima K, Yoshikawa N.
  • Organizer: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2008-11-07
• [Presentation] Long Term Prognosis of Severe Childhood IgA Nephropathy Showing Diffuse Mesangial Proliferation. (2008)
  • Author(s): Kamei K, Iiiima K, Honda M, Nakanishi K, Yoshikawa N.
  • Organizer: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2008-11-06
• [Presentation] The First Case of Minimal Change Nephrotic Syndrome Associated with Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked (IPEX) Syndrome (2008)
  • Author(s): Hashimura Y, Nozu K, Kanda K, Takeshima Y, Hayakawa A, Iijima K, Matsuo M
  • Organizer: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2008-11-06
• [Presentation] Cyclosporine Treatment for Frequent-relapsing Nephrotic Syndrome. (2008)
  • Author(s): Iijima K
  • Organizer: 10th Asian Congress of Pediatric Nephrology 2008
  • Place of Presentation: Bangkok, Thialand
  • Year and Date: 2008-08-30
• [Presentation] ステロイドは血清シスタチンCを増加させる. (2008)
  • Author(s): 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] 巨大血小板を伴う遺伝性腎症(Epstein症候群)の2症例 : 遺伝学的背景と臨床経過. (2008)
  • Author(s): 関根孝司, 井田孔明, 稲冨淳, 堀尾恵三, 三浦健一郎, 國島伸治, 飯島一誠, 亀井宏二五十嵐隆.
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] X染色体連鎖型アルポート症候群の分子遺伝学的検討. (2008)
  • Author(s): 野津寛大, KrolRafal, 貝藤裕史, 神田杏子, 橋村裕也, 松尾雅文, 中西浩一, 吉川徳茂, 飯島一誠.
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] 発端者のCOL4A5遺伝子に体細胞モザイクに変異を有し、軽症の臨床症状を示したAlport症候群の2家系. (2008)
  • Author(s): 野津寛大, 貝藤裕史, 神田杏子, 松尾雅文, 島友子, 戸川寛子, 中西浩一, 吉川徳茂, 飯島一誠.
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] III型Bartter症候群患者における利尿剤負荷試験 Gitelman症候群との類似性の機序に関する研究. (2008)
  • Author(s): 神田杏子, 野津寛大, 貝藤裕史, 松尾雅文, 亀井宏一, 飯島一誠, 中西浩一, 吉川徳茂, 関根孝司, 五十嵐隆, 小松博史, 宮下律子.
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] 重症型IgA腎症におけるカクテル療法終了時の蛋白尿残存に寄与する因子の検討. (2008)
  • Author(s): 亀井宏一, 飯島一誠, 本田雅敬, 中西浩一, 吉川徳茂.
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] IgA沈着が消失した重症型小児IgA腎症26例の検討 (2008)
  • Author(s): 島友子, 中西浩一, 戸川寛子, 尾鼻美奈, 野津寛大, 田中亮二郎, 佐々木聡, 飯島一誠, 吉川徳茂.
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] 先天性腎尿路奇形におけるTCF2遺伝子異常 (2008)
  • Author(s): 中山真紀子, 後藤由紀, 亀井宏一, 野津寛大, 飯島一誠.
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-14
• [Presentation] 当院における小児劇症肝不全10症例に対する人工肝補助の経験. (2008)
  • Author(s): 白川利彦, 亀井宏一, 笠原群生, 清水直樹, 中川聡, 肥沼幸, 新井勝大, 寺町昌史, 笠原克明, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] 小児慢性腎不全患者におけるQOL評価. (2008)
  • Author(s): 中山真紀子, 柴田玲子, 伊藤雄平, 本田雅敬, 飯島一誠
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] 運動後急性腎不全8症例におけるURATl遺伝子解析の検討. (2008)
  • Author(s): 貝藤裕史, 野津寛大, 飯島一誠, 中西浩一, 太田和秀, 藤枝幹也, 由良和夫, 亀井宏一, 横山忠史, 石原正行, 島友子, 神田杏子, 吉川徳茂, 松尾雅文
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] 肺炎球菌感染による溶血性尿毒症症候群をきたした乳児例. (2008)
  • Author(s): 鶴見晴子, 伊藤純子, 元田玲奈, 佳久哲宜, 大関由紀子, 寺町昌史, 亀井宏一, 飯島一誠, 横谷進.
  • Organizer: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-13
• [Presentation] 小手術後の一過性血漿抗利尿ホルモン分泌亢進に関する研究. (2008)
  • Author(s): 神田杏子, 野津寛大, 貝藤裕史, 松尾雅文, 中西浩一, 吉川徳茂, 飯島一誠
  • Organizer: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-05-31
• [Presentation] 小児ネフローゼ症候群におけるDystroglycan染色性とステロイド反応性の検討. (2008)
  • Author(s): 松岡健太郎, 倉持茂, 倉山英昭, 今澤俊之, 飯島一誠, 城謙輔
  • Organizer: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-05-31
• [Presentation] 小児におけるイヌリンクリアランスの試み (2008)
  • Author(s): 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • Organizer: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-05-31
• [Presentation] 採尿を必要としないイヌリンクリアランス(血漿法)の試み (2008)
  • Author(s): 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • Organizer: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-05-31
• [Presentation] 尿路感染症の外来治療プロトコルの検討. (2008)
  • Author(s): 島田姿野, 堀越裕歩, 道端伸明, 亀井宏一, 飯島一誠, 高山ジョン一郎
  • Organizer: 第III回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-04-27
• [Presentation] 常染色体劣性多発性嚢胞腎で生体肝腎同時移植を行った4歳女児例. (2008)
  • Author(s): 亀井宏一, 寺町昌史, 笠原克明, 白川利彦, 中山真紀子, 鈴木輝明, 土田聡子, 石倉健司, 飯島一誠, 松井陽
  • Organizer: 第III回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-04-25
• [Presentation] ネフローゼ症候群の病態解明への挑戦と治療の標準化 頻回再発型及びステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の治療戦略 (2008)
  • Author(s): 飯島一誠
  • Organizer: 第III回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-04-25
• [Presentation] Risk factor for proteinuria at the end of combined therapy in severe childhood IgA nephropathy (2008)
  • Author(s): Kamei K, Iijima K, Honda M, Nakanishi K, Yoshikawa N
  • Organizer: 第III回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-04-25
• [Book] 小児科学第3版 爪膝蓋骨症候群、Fabry病、ネフロン労 (2008)
  • Author(s): 飯島一誠
  • Total Pages: 1855
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 小児疾患診療のための病態生理 ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群 (2008)
  • Author(s): 飯島一誠
  • Total Pages: 1573
  • Publisher: 東京医学社