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2008 Fiscal Year Annual Research Report

毒性βシート構造体・オリゴマーを標的としたポリグルタミン病の分子標的治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 20390245
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

永井 義隆  National Center of Neurology and Psychiatry, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) ポピエル ヘレナ 明子  国立精神・神経センター, 神経研究所疾病研究第四部, 外来研究員 (40467593)
Keywords神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 治療薬 / アミロイド / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / スクリーニング
Research Abstract

近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン(PolyQ)病など多くの神経変性疾患において、異常蛋白質のミスフォールディング・凝集が神経変性を引き起こすという共通の発症分子メカニズムが考えられるようになった。PolyQ病は原因蛋白質内のPolyQ鎖の異常伸長(>40)により発症するハンチントン病、接々の脊髄小脳失調症などの9疾患の総称である。最近研究代表者らは、異常伸長PolyQ蛋白質はアミロイド様凝集体を形成する前に、βシート構造へ異常コンフォメーション変移したモノマー・オリゴマーの段階で細胞毒性を獲得することを明らかにした(Nat Struct Mol Biol,2007)。本研究では、異常伸長PolyQ蛋白質の毒性βシート構造体・オリゴマーを治療標的として、1)異常伸長PolyQ鎖結合ペプチドQBPIを応用する方法、2)PolyQ凝集阻害化合物をハイスループットスクリーニングにより同定する方法、3)内在性分子シャペロンの発現誘導剤を用いる方法により、PolyQ病のみならず神経変性疾患共通の治療薬の開発を目指す。
今年度は、1)QBP1配列(SNWKWWPGIFD)のアラニン・スキャンによるアミノ酸置換体について、PolyQ凝集阻害活性の評価を行った。その結果、W3、W5、W6、I9、F10の5アミノ酸がQBP1の活性に必須であり、WKWWPGIFの8アミノ酸が最小活性配列であることが明らかになった。2)一部の1次ヒット化合物について、2/3次スクリーニングを行い、FCSにて細胞内でのPolyQ蛋白質のオリゴマー形成阻害効果を確認し、かつショウジョウバエモデルの神経変性を抑制する治療薬候補化合物を同定した。3)分子シャペロン誘導剤17-AAGが、脊髄小脳失調症モデルのみならずハンチントン病モデルショウジョウバエにも有効であることを示した。

  • Research Products

    (16 results)

All 2009 2008 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Structure-activity relationship study on polyglutamine binding peptide QBP12009

    • Author(s)
      Tomita, K.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. 17(3)

      Pages: 1259-1263

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Surface plasmon resonance characterization of specific binding of polyglutamine aggregation inhibitors to the expanded polyglutamine stretch2009

    • Author(s)
      Okamoto, Y.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 378(3)

      Pages: 634-639

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Residual laminin-binding activity and enhanced dystroglycan glycosylation by LARGE in novel model mice to dystroglycanopathy2009

    • Author(s)
      Kanagawa, M.
    • Journal Title

      Hum. Mol. Genet. 18(4)

      Pages: 621-631

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Delivery of the aggregate inhibitor peptide QBP1 into the mouse brain using PTDs and its therapeutic effects on polyglutamine disease mice2009

    • Author(s)
      Popiel, H. A.
    • Journal Title

      Neurosci. Lett. 449(2)

      Pages: 87-92

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 神経疾患と分子シャペロン2009

    • Author(s)
      永井義隆
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience 27(4)

      Pages: 368-369

  • [Journal Article] 脊髄小脳変性症の遺伝子治療2009

    • Author(s)
      永井義隆
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience 27(1)

      Pages: 95-98

  • [Journal Article] Conformational changes and aggregation of expanded polyglutamine proteins as therapeutic targets of the polyglutamine diseases : Exposed β-sheet hypothesis2008

    • Author(s)
      Nagai, Y.
    • Journal Title

      Curr. Pharm. Des. 14(30)

      Pages: 3267-3279

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ER stress is the initial response to polyglutamine toxicity in PC12 cells2008

    • Author(s)
      Nakayama, H.
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 377(2)

      Pages: 550-555

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Heat shock transcription factor 1 (HSF1)-activating compounds suppress polyglutamine-induced neurodegeneration through induction of multiple molecular chaperones2008

    • Author(s)
      Fujikake, N.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 283(38)

      Pages: 26188-26197

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppression of mutant huntingtin aggregate formation by Cdk5/p35 through the effect on microtubule stability2008

    • Author(s)
      Kaminosono, S.
    • Journal Title

      J. Neurosci. 28(35)

      Pages: 8747-8755

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 表面プラズモン共鳴法を用いた異常伸長ポリグルタミンタンパク質に対する凝集阻害分子の結合特異性の解析2008

    • Author(s)
      岡本佑馬
    • Organizer
      第51回日本神経化学会
    • Place of Presentation
      富山
    • Year and Date
      2008-09-11
  • [Presentation] ポリグルタミン蛋白質の毒性構造変移の捕捉-露出βシート仮説の提唱-2008

    • Author(s)
      永井義隆、他
    • Organizer
      第31回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-07-09
  • [Presentation] Cdk5/p35によるハンチントン病原因タンパク質ハンチンチンの凝集阻害2008

    • Author(s)
      斎藤太郎
    • Organizer
      第31回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-07-09
  • [Presentation] 17-AAG投与による熱ショック転写因子の活性化はポリグルタミンが引き起こす神経変性を抑制する2008

    • Author(s)
      藤掛伸宏
    • Organizer
      第31回日本神経科学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-07-09
  • [Presentation] 蛍光相関分光法を用いた細胞内ポリグルタミン蛋白質オリゴマーの検出とその阻害2008

    • Author(s)
      永井義隆、他
    • Organizer
      第49回日本神経学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-05-15
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html

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Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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