代謝制御における新たな鍵分子NRDcの発見:そのメタボリックシンドロームでの意義

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390255
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西 英一郎 Kyoto University, 医学研究科, 産学官連携准教授 (30362528)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀内 久徳 京都大学, 医学研究科, 講師 (90291426)
• Keywords: エネルギー代謝 / メタボリックシンドローム / メタロプロテアーゼ / 動脈硬化

Research Abstract

我々は、HB-EGFの新規結合蛋白質としてメタロプロテアーゼnardilysin (NRDc)を単離同定し、NRDcが様々な膜蛋白質の細胞外ドメインシェディングを活性化することを明らかにした。NRDc欠損マウスを作製したところ、内臓脂肪減少、血清中性脂肪低下、インスリン感受性亢進、低血圧、というメタボリックシンドロームとは全く逆の表現型を呈することが明らかになった(未発表)。本研究では、これらの表現型発現の分子機構、メタボリックシンドロームにおけるNRDcの病態生理学的意義を解明することを目的とし、将来的には同分子メカニズムを基盤とした、メタボリックシンドロームの新規予防法・治療法の開発を目指す。平成20年度には、NRDc-/-の心血管代謝系表現型のさらなる解析を進めるとともに、代謝調節に関わるホルモンなど生理活性物質の測定、視床下部・下垂体系の解析なども行い、全身システムとしての代謝形態の全貌を把握することを目的としていた。実験の結果、NRDc欠損マウスにおいて、エネルギー消費量(酸素消費量を指標とした)が明らかに増加していること、運動量が増加していること、などが明らかになった。また、並行してチャレンジ実験(高脂肪食負荷)、疾患モデル動物との交配実験(肥満・糖尿病)も開始している。

Research Products

• [Journal Article] Identification of adherens junction-associated GTPase activating proteins by the fluorescence localization-based expression cloning. (2008)
  • Author(s): Matsuda M, Kobayashi Y, Masuda S, Adachi M, Watanabe T, Yamashita JK, Nishi E, Tsiukita S, Furuse M.
  • Journal Title: Exp Cell Res. 314 Pages: 939-949
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ectodomain shedding of TNF-alpha is enhancecd by nardilysin via activation of ADAM proteases. (2008)
  • Author(s): Hiraoka Y, Yoshida K, Ohno M, Matsuoka T, Kita T, Nishi E
  • Journal Title: Biochem. Biophs. Res. Commun. 370 Pages: 154-158
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biochemical characterization of the Rho GTPase-regulated actin assembly by diaphanous-related fomins, mDial and Daaml, in platelets. (2008)
  • Author(s): T. Higashi, T. Ikeda, R. Shirakawa, H. Kondo, M. Kawato, M. Horiguchi, T. Okuda, K. Okawa, S. Fukai, O. Niireki, T. Kita, H. Horiuchi*
  • Journal Title: J Biol Chem. 283 Pages: 8746-8755
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GTP-induced dense-granule secretion, in platelets is mediated by Ral GTPase-exocyst pathway. (2008)
  • Author(s): M. Kawato, R. Shirakawa, H. Kondo, T. Higashi, T. Ikeda, S. Fukai, O. Nuieki, T. Kita, H. Horiuchi*
  • Journal Title: J Biol Cheni. 283 Pages: 166-174
  • Peer Reviewed
• [Presentation] RalGAPの同定 (2008)
  • Author(s): 堀内久徳, 白川龍太郎, 深井周也, 北徹
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会・第81回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 20081209-20081200
• [Presentation] Molecular dissection of platelet dense granule secretion (2008)
  • Author(s): 堀内久徳
  • Organizer: 第3回UK-Japan Platelet Conference
  • Place of Presentation: シンガポール
  • Year and Date: 20080917-20080918
• [Presentation] 細胞外ドメインシェディングの制御におけるナルディライジンの役割 (2008)
  • Author(s): 西英一郎
  • Organizer: 第13回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20080822-20080823
• [Presentation] A metalloendopeptidase nardilysin, activator for ectodomain shedding, is an essential regulator for (2008)
  • Author(s): HIraoka, Y, Ohno, M, Matsuoka T, Kita, T, Nishi, E
  • Organizer: 第60回日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20080629-20080701