代謝制御における新たな鍵分子NRDcの発見:そのメタボリックシンドロームでの意義

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390255
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西 英一郎 京都大学, 医学研究科, 産学管連携准教授 (30362528)
• Keywords: エネルギー代謝 / メタボリックシンドローム / メタロプロテアーゼ / 動脈硬化

Research Abstract

我々は、HB-EGFの新規結合蛋白質としてメタロプロテアーゼnardilysin(NRDc)を単離同定し、NRDcが様々な膜蛋白質の細胞外ドメインシェディングを活性化することを明らかにした。NRDc欠損マウスを作製したところ、内臓脂肪減少、血清中性脂肪低下、インスリン感受性亢進、低血圧、というメタボリックシンドロームとは全く逆の表現型を呈することが明らかになった。本研究では、これらの表現型発現の分子機構、メタボリックシンドロームにおけるNRDcの病態生理学的意義を解明することを目的とし、将来的には同分子メカニズムを基盤とした、メタボリックシンドロームの新規予防法・治療法の開発を目指す。本研究において、野生型およびNRDcヘテロ欠損マウス(NRDc+/-)に高脂肪食負荷(3ヶ月間)を行ったところ、NRDc+/-の体重増加は野生型と比べて明らかに少なく、インスリン感受性も高いことが明らかになった。また、白色脂肪組織における炎症細胞浸潤も有意に減少していたことから、NRDcが慢性炎症のコントロールを介して糖脂質エネルギー代謝を制御している可能性が示唆された。平成22年度においては、NRDc+/-の肝臓,白色脂肪組織において、炎症性サイトカインTNF-αのシェディングが減少していること、核内受容体PPARαが活性化されていることを見出した。さらに、NRDcが絶食等の代謝シグナルに応じて細胞質と核をシャトリングすること、核内でPPARαの制御因子として働くことを明らかにし,これらがNRDc発現低下による糖脂質代謝改善の分子機構であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Angulin/LSR defines cell corners for tricellular tight junction formation in epithelial cells (2011)
  • Author(s): Masuda S, Oda Y, Sasaki H, Ikenouchi J, Higashi T, Akashi M, Nishi E, Furuse M.
  • Journal Title: J.Cell.Sci. Volume: 15 Pages: 548-555
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Continuous cell supply from the Sox9-expressing progenitor zone in adult liver, exocrine pancreas and intestine (2011)
  • Author(s): Furuyama K, Kawaguchi Y, Akiyama H, Horiguchi M, Kodama S, Kuhara T, Hosokawa, S Elbahrawy A, Soeda T, Koizumi M, Masui T, Kawaguchi M, Takaori K, Doi R, Nishi E, Kakinoki R, Deng JM, Behringer RR, Nakamura T, Uemoto S
  • Journal Title: Nat.Genet. Volume: 43 Pages: 34-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with milt-146a-induced inhibition of the neuregulin-ErbB pathway (2010)
  • Author(s): Horie T, Ono K, Nishi H, Nagao K, Kinoshita M, Watanabe S, Kuwabara Y, Nakashima Y, Takanabe-Mori R, Nishi E, Hasegawa K, Kita T, Kimura T.
  • Journal Title: Cardiovasc Res. Volume: 87 Pages: 656-664
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Nardilysin regulates axonal maturation and myelination through modulating ectodomain shedding of neuregulin1 (2010)
  • Author(s): 西英一郎
  • Organizer: BMB2010
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] The role of a metalloendopeptidase nardilysin in adaptive thermogenesis (2010)
  • Author(s): Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • Organizer: BMB2010
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] NRDc controls lipid and glucose metabolism through the modulation of PPARalpha activity (2010)
  • Author(s): Matsuoka T, Hiraoka Y, Ohno M, Ohshima N, Kiyonari H, Kimura T, Kita T, Nishi E
  • Organizer: BMB2010
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] シェディング活性化因子ナルディライジンの多発性硬化症における意義の解明 (2010)
  • Author(s): Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Kimura T, Kita T, Nishi E
  • Organizer: BMB2010
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] A Metalloendopeptidase Nardilysin controls Lipid and Glucose metabolism through the modulation of Peroxisome Proliferator-activated Receptor alpha activity (2010)
  • Author(s): Matsuoka, T, Hiraoka, Y, Ohno, M, Nishi, K, Kimura, T, Kita, T, Nishi, E
  • Organizer: American Heart Association Sessions 2010
  • Place of Presentation: Chicago, IL, USA
  • Year and Date: 20101113-20101117
• [Presentation] ナルディライジンによるIL-6/Stat3シグナルを介した胃癌細胞の増殖制御 (2010)
  • Author(s): 神田啓太郎、米門秀行、妹尾浩、千葉勉、西英一郎
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20100922-20100924
• [Presentation] A metalloendopeptidase nardilysin is an essential regulator for glucose and lipid metabolism (2010)
  • Author(s): 松岡龍彦、平岡義範、大野美紀子、大島尚子、清成寛、木村剛、北徹、西英一郎
  • Organizer: 第47回 日本臨床分子生物学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20100410-20100411
• [Presentation] Nardilysin regulates axonal maturation and myelination in the central and peripheral nervous system (2010)
  • Author(s): 大野美紀子、平岡義範、松岡龍彦、木村剛、北徹、西英一郎
  • Organizer: 第47回 日本臨床分子生物学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20100410-20100411
• [Remarks]
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/sentan-bunshi/