2010 Fiscal Year Annual Research Report
アデイポネクチンによるHDL新生と脂質排泄促進を介した粥状動脈硬化防御の分子機構
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20390256
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山下 静也 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60243242)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大濱 透 大阪大学, 保健センター, 助教 (20467583)
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| Keywords | アディポネクチン / HDL / 粥状動脈硬化 / ABCA1 / メタボリックシンドローム / コレステロール逆転送系 / ApoA-1 / COUP-TF2 |
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| Research Abstract |
我々が発見した脂肪細胞特異的に分泌されるアディボネクチン(APN)は、肝臓でのABC用やAPOA-I発現の増強によりHDL新生を促進させること、マクロファージでのABCA1発現の増強によりApoA-Iを介するコレステロール引き抜きを促進させ、コレステロール逆転送系を賦活化させることを我々は見出した。また、APNが肝臓からのApoB分泌を抑制することも見出し、さらに、APN-KOマウスではアポA-I濃度が低下し、高TG血症が認められることを確認した。APNのHDL及びTG代謝に及ぼす影響の機序を検討するため、転写因子COUP-TF2、LXRαの関与について検討した。HepG2細胞にAPNを添加するとCOUP-TF2の発現が増強し、一方APN-KOマウスの肝臓ではCOUP-TF2の発現が野生型マウスと比較して有意に低下していた。また、HepG2細胞においてsiRM-COUP-TF2をtransfectionすることにより,ABCA1やApoA-1の発現が低下した。一方、APN添加後にCOUP-TF2をsiRM-COUP-TF2でknockdownすると、APN添加によるAPOA-Iの発現増強をうちけされ減弱させた。このことはCOUP-TF2がAPNのAPOA-I発現増強作用に関与している可能性を示唆するものと考えられた。しかし、ABCA1はAPNの発現増強分がsiRNA-COUP-TF2をtransfectionしても抑制されなかったため、APNによるABCA1の発現増強作用にはCOUP-TF2以外のLXR-alphaなどの他の転写因子が関与している可能性が考えられた。一方、HepG2細胞にAPNを添加するとApoB100の分泌が抑制されることをすでに我々は示しているが、HepG2細胞にCOUP-TF2をプラスミドで過剰発現させると、培養液中のアポB100の蛋白分泌が著しく低下し、その機序として細胞内のアポBl00mRNAの顕著な低下が認められた。これらの研究から、メタボリックシンドロームなどで認められる高TG血症と低HDL血症を繋げる一つの候補遺伝子として,APN→COUP-TF2及びLXRα→ABCA1/ApoA-1/ApoB発現→HDL新生増加・VLDL合成抑制という経路が明らかとなった。COUP-TF2は近年、脂肪蓄積やエネルギー消費に密接に関与していることが示唆されているが,脂質代謝との関連については報告がなく、COUP-TF2-KOマウスは胎生致死であり、COUP-TF2のin vivoでのリポ蛋白代謝に及ぼす影響を解析するため、最近アデノウイルスベクターを用いたCOUP-TF2の過剰発現系を作成した。
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