成人GH分泌不全症をモデルとした非アルコール性脂肪性肝炎の病態解明と治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390262
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 千原 和夫 Kobe University, 医学研究科, 客員教授 (00107955)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 裕 神戸大学, 医学研究科, 講師 (70301281) ; 飯田 啓二 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (80324911)
• Keywords: 成人GH分泌不全症 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 成長ホルモン

Research Abstract

本研究は、成人GH分泌不全症(AGHD)において合併した非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)がGH補充療法によって劇的に改善した(Takahashi, Chihara et al.Gastroenterology 2007)症例をヒントにして開始したプロジェクトであり、その目的は成人GH分泌不全症をモデルにして一般のNASH発症の病態の解明、AGHDの病態の解明、GHの成人における特に肝臓における生理作用の解明を行うことである。これまで、1)AGHD症例における臨床研究、2)臨床肝生検検体を用いた病因の解析、3)私たちが明らかにしたAGHDモデルであるSDR(Spontaneous dwarf rat)を用いた分子生物学的研究、4)さらに重篤なNASH動物モデルであるコリンメチオニン欠乏食投与下のdb/dbマウス(CMD db/db)を用いたGH治療による効果の解析、4)培養肝細胞、肝臓星細胞、Kupffer細胞に対するGH,IGF-Iの作用とその機序の解析を行ってきた。そして、AGHD症例にNAFLD/NASHが非常に高頻度に合併すること、その肝病変がGH治療によって劇的に改善すること、SDRがよいAGHDかつNASHモデルであること、CMD db/dbに対してGH/IGF-Iが一定の効果を示すことを確認した。具体的には、GH/IGF-I欠乏状態においては内臓肥満、肝臓における脂肪沈着、炎症、線維化に加えて、星細胞の活性化が起こっていることを明らかにした。そしてSDRあるいはNASHモデルマウスにGH/IGF-Iを投与するとこれらのNASHに伴った変化が特にIGF-Iによって劇的に改善することを見いだした。現在さらに詳細な機序の解析を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Occurrence of impaired fasting glucose in GH-deficient adults receiving GH replacement compared with untreated subjects (2010)
  • Author(s): Woodmansee WW, Hartman ML, Lamberts SW, Zagar AJ, Clemmons DR, International HypoCCS Advisory Board
  • Journal Title: Clin Endocrinol(Oxf) 72(1) Pages: 59-69
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IGF-I stimulates reactive oxygen species(ROS)production and inhibits insulin dependent glucose uptake via ROS in 3T3-L1 adipocytes (2010)
  • Author(s): Fukuoka H, Iida K, Nishizawa H, Imanaka M, Takeno R, Iguchi G, Takahashi M, Okimura Y, Kaji H, Chihara K, Takahashi Y
  • Journal Title: Growth Hormone and IGF-I Research (In press, 掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Branched-chain amino acids protect against dexamethasone-induced soleus muscle atrophy in rats (2010)
  • Author(s): Yamamoto D, Maki T, Herningtyas EH, Ikeshita N, Shibahara H, Sugiyama Y, Nakanishi S, Iida K, Iguchi G, Takahashi Y, Kaji H, Chihara K, Okimura Y
  • Journal Title: Muscle Nerve (In press, 掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Difference between Japanese and Caucasian populations in the allelic frequency of growth hormone receptor polymorphisms (2009)
  • Author(s): Iida K, Takahashi Y, Kaji H, Okimura Y, Nose O, Chihara K
  • Journal Title: J Pediatr Endocrinol Metab 22(1) Pages: 41-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changing patterns of the adult growth hormone deficiency diagnosis documented in a decade-long global surveillance data base (2009)
  • Author(s): Webb SM, Strasburger CJ, Mo D, Hartman ML, Melmed S, Jung H, Blum WF, Attanasio AF, HypoCCS International Advisory Board
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab 94(2) Pages: 392-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Very high doses of valsartan provide renoprotection independently of blood pressure in a type 2 diabetic nephropathy rat model (2009)
  • Author(s): Tominaga N, Robert A, Izuhara Y, Ohtomo S, Dan T, Chihara K, Kurokawa K, Van Ypersele de Strihou C, Miyata T
  • Journal Title: Nephrology(Carlton) 14(6) Pages: 581-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Smad3, acting independently of transforming growth factor-beta, in the early induction of Wnt-beta-catenin signaling by parathyroid hormone in mouse osteoblastic cells (2009)
  • Author(s): Inoue Y, Canaff L, Hendy GN, Hisa I, Sugimoto T, Chihara K, Kaji H
  • Journal Title: J Cell Biochem 108(1) Pages: 285-94
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 低身長症の鑑別と治療 (2009)
  • Author(s): 千原和夫
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] 成人GH分泌不全症の治療:オーバービュー (2009)
  • Author(s): 島津章, 千原和夫, 大磯ユタカ, 高野加寿恵
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] 成人GH分泌不全症の診断と治療のガイドライン (2009)
  • Author(s): 肥塚直美, 島津章, 千原和夫, 大磯ユタカ, 高野加寿恵
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] PIT1に対する自己抗体と関連した後天性GH, PRL, TSH欠損症3例の解析 (2009)
  • Author(s): 井口元三, 高橋裕, 竹野亮子, 置村康彦, 東條克能, 杢保敦子, 加治秀介, 千原和夫
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] 健常成人における体格指数、ウエスト周囲径と血中IGF-1 SDスコア (2009)
  • Author(s): 島津章, 千原和夫, 肥塚直美, 寺本明, 田中敏章, 巽圭太, 立花克彦, 勝又規行, 横谷進, 藤枝憲二, 大磯ユタカ
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] IGF-IはNASHモデルマウスの耐糖能および肝線維化を改善する (2009)
  • Author(s): 西沢衡, 飯田啓二, 吉岡嗣朗, 高橋健太郎, 高橋路子, 山本雅昭, 村脇あゆみ, 井口元三, 置村康彦, 加治秀介, 清野進, 千原和夫, 高橋裕
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] JAHQ(Japan Adult Hypopituitarism Questionnaire)を用いた subclinical hypothyroidism 症例のQOLの検討 (2009)
  • Author(s): 田中正巳, 島津章, 千原和夫, 石井均
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] Sirt 1 は肝細胞におけるGHによるIGF-I産生を抑制する (2009)
  • Author(s): 山本雅昭, 福岡秀規, 西沢衡, 高橋路子, Handayaningsih Evi, 千原和夫, 清野進, 高橋裕
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Presentation] Reactive oxygen species play an essential role in IGF-I signaling and its biological action (2009)
  • Author(s): Handayaningsih Evi, 福岡秀規, 西沢衡, 高橋路子, 山本雅昭, Herningtyas Henny, 置村康彦, 加治秀介, 清野進, 千原和夫, 高橋裕
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館、前橋商工会議所(群馬県)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Book] 内分泌代謝 専門医ガイドブシク 改訂第2版 (2009)
  • Author(s): 千原和夫
  • Total Pages: 358
  • Publisher: 診断と治療社