2009 Fiscal Year Annual Research Report
造血幹細胞の細胞内代謝・増殖・分化制御と白血病原因遺伝子が及ぼす影響に関する研究
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20390269
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
松村 到 Osaka University, 医学系研究科, 准教授 (00294083)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
水木 満佐央 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (80283761)
織谷 健司 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70324762)
柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60346202)
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| Keywords | 造血幹細胞 / 自己複製 / 白血病 / エネルギー代謝 / SIRT1 |
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| Research Abstract |
造血細胞の増殖・分化において重要な役割を担うRUNX1のC末端の変異(RUNX1-dC)は急性骨髄性白血病(AML)や骨髄異形成症候群(MDS)の一部において認められる。これらの造血器腫瘍の多段階の悪性化の過程におけるRUNX1-dCの役割について検討を行った。RUNX1-dCをマウスの細胞株32Dに導入したところUVやγ線の照射によって引き起こされるDNA損傷に対するヌクレオチド除去修復能の低下がみられた。RUNX1-dC導入32D細胞において、DNA損傷の修復に関わる遺伝子の発現変化をスクリーニングしたところGadd45aの発現低下が認められた。この細胞にGadd45aを発現させるとヌクレオチド除去修復能が回復した。また、マウスの未熟な造血細胞にRUNX1-dCを導入してもGadd45aの発現が低下した。さらに、野生型RUX1がGadd45aのイントロン3に存在するRUNX1結合配列を介して、Gadd45aの転写を制御していることをクロマチン免疫沈降法、ルシフェラーゼアッセイを用いて明らかにした。実際、RUNX1-dCを有するAML、MDS症例においては、この変異を有さない症例と比較してGadd45aの発現低下が認められることも確認した。これらの結果から、RUNX1-dCの変異はヌクレオチド除去修復能を低下させ、二次的な遺伝子異常の誘因になることが明らかとなった(Blood, 投稿中)。
エネルギー代謝についてはSIRT1のノックアウトマウスの造血幹細胞を単離し、自己複製能などの機能をin vitro、in vivoで解析した。
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[Journal Article]2009
Author(s)
松村到, 金倉譲
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Journal Title
血液疾患エキスパート「Imatinib耐性・不耐容の慢性骨髄性白血病に対する治療」(中外医学社)
Pages: 214-228
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[Journal Article]2009
Author(s)
松村到, 金倉譲
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Journal Title
Annual Review血液2009「造血器腫瘍におけるmiRNAの異常とその役割」(中外医学社)
Pages: 110-116
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[Journal Article]2009
Author(s)
松村到, 金倉譲
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Journal Title
EBM血液疾患の治療2010-2011「分子遺伝学的完全寛解が得られた時点でイマチニブを減量・中止することは可能か? 」(中外医学社)
Pages: 191-195
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[Journal Article]2009
Author(s)
松村到, 金倉譲
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Journal Title
Annual Review血液2010「骨髄由来細胞による癌転移の促進」(中外医学社)
Pages: 107-113
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