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2009 Fiscal Year Annual Research Report

抗アポトーシス遺伝子MCL-1の白血病幹細胞化における役割

Research Project

Project/Area Number 20390272
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

宮本 敏浩  Kyushu University, 大学病院, 講師 (70343324)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 赤司 浩一  九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (80380385)
Keywords急性骨髄性白血病 / 白血病斡細胞 / MCL-1 / FLT-3 / アポトーシス
Research Abstract

抗アポトーシス蛋白MCL-1は造血系に特異的に作用し、MCL-1が造血幹細胞の生存維持に重要な役割を担うことが知られている。我々はMCL-1の急性骨髄性白血病(AML)発症に関する役割について検討している。AML検体において白血病幹細胞が濃縮されているCD34^+CD38^-分画と、白血病芽球であるCD34^+CD38^+分画をソートし、MCL-1の発現量を検討した。AML芽球ではMCL-1発現量は高値を示したが、より未熟なCD34^+CD38^-AML肌幹細胞でさらにMCL-1は有意に上昇していた。正常造血においてMCL-1の発現はFLT3シグナルを介して制御されている。AMLの予後不良因子にFLT3のinternal tandem duplication(ITD)異常があり、FLT3/ITD異常により恒常的にFLT3シグナルが活性化されることがAMLの発症原因と考えられる。FLT3/ITD変異AML症例でMCL-1の発現を検討したところ、FLT3/ITD陰性AMLと比較して有意にMCL-1の高発現を認めた。さらにFLT3/ITD変異AMLにおけるCD34^+CD38^-AML幹細胞ではCD34^+CD38^+AML芽球と比較して、MCL-1の発現量は有意に上昇していた。FLT3/ITD変異による恒常的FLT3シグナルがMCL-1の高発現を誘導し、これがFLT3/ITD変異艦の白血病幹細胞の生存維持の強化など、白血病発症に深く関与している可能性を示している。さらに、純化した造血幹細胞にFlt3-ITD異常を遺伝子導入したところ、Mcl-1の上昇を認めた。またFlt3-ITD変異AML細胞株をFlt3シグナル阻害剤PKC-412にて処理すると、用量依存的にMcl-1の発現量が低下し、アポトーシス死に導くことを示した。さらに、Mcl-1の発現を抑制するsiRNAをFlt3-ITD変異AML細胞株に遺伝子導入したところ、Mcl-1の発現低下に伴い、アポトーシス死に導かれた。また、Flt3-ITDの下流シグナルSTAT5に対するsiRNAを遺伝子導入したところ、Mcl-1の発現量は低下した。以上の結果は、FLT3-ITD変異AMLの白血病幹細胞化にはMcl-1が深く関与しており、さらにMcl-1およびSTAT5を標的とした白血病治療の可能性が示唆される。

  • Research Products

    (8 results)

All 2009

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Identification of the human eosinophil lineage-committed progenitor : revision of phenotypic definition of the human common myeloid progenitor.2009

    • Author(s)
      Mori Y, Miyamoto T, et al.
    • Journal Title

      J Exp Med 206

      Pages: 183-193

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oral valganciclovir as preemptive therapy is effective for cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients.2009

    • Author(s)
      Takenaka K, Miyamoto T, et al.
    • Journal Title

      Int J Hematol 89

      Pages: 231-237

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] T cell leukemia/lymphoma 1 and galectin-1 regulate survival/cell death pathways in human naive and IgM+ memory B cells through altering balances in Bcl-2 family proteins.2009

    • Author(s)
      Tabrizi SJ, Miyamoto T, et al
    • Journal Title

      J Immunol 182

      Pages: 1490-1499

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Infectious complications in patients receiving autologous CD34-selected hematopoietic stem cell transplantation for severe autoimmune diseases.2009

    • Author(s)
      Kohno K, Miyamoto T, et al
    • Journal Title

      Transplant Infect Dis 4

      Pages: 318-323

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rituximab for the treatment of corticosteroid-refractory chronic graft-versus-host disease.2009

    • Author(s)
      Teshima T, Miyamoto T, et al
    • Journal Title

      Int J Hematol 90

      Pages: 253-260

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] FLT3-ITD upregulates MCL-1 to promote survival of stem cells in acute myeloid leukemia via FLT3-ITD-specific STAT5 activation.2009

    • Author(s)
      Yoshimoto G, Miyamoto T, et al
    • Journal Title

      Blood 114

      Pages: 5034-5043

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as immunotherapy for pancreatic Cancer.2009

    • Author(s)
      Abe Y, Miyamoto T, et al
    • Journal Title

      Pancreas 38

      Pages: 815-819

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 急性骨髄性白血病に対する自家移植の位置付け2009

    • Author(s)
      宮本敏浩
    • Organizer
      日本血液学会総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-10-23

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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