2009 Fiscal Year Annual Research Report
トロンボモデュリン-HMGB1枢軸による生体防御の新機構
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20390274
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
丸山 征郎 Kagoshima University, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20082282)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋口 照人 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (70250917)
川原 幸一 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (10381170)
清水 利昭 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 医員 (50468055)
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| Keywords | HMGB1 / DIC / 感染病 / ショック |
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| Research Abstract |
細胞は壊死にあたり、"Alarmins"あるいは"DAMs(Danger Associated Molecular Patterns)"と概念化されている蛋白類を放出して、免疫反応、止血反応をアジバントし、最終的には修復を促進することが判ってきた。その中でも核内DNA結合蛋白のHMGB1はその代表である。しかしこのHMGB1が血中を循環すると、炎症の転移を惹起し、MOF,SIRS,DICなどを引き起こすこと、そしてthromobomodulin (TM)のN末端レクチン様ドメインがこのHMGB1を吸着し、HMGB1の遠隔作用、全身化作用を抑制していることを我々は発見した。今回の研究ではTMがHMGB1の拡散を防ぎ、局所に封じ込め、局所濃度を高めて生体侵襲防御と修復、そして全身化を防御していること;すなわちTM-HMGB1枢軸のよる生体制御しくみ、その全体像を研究した。
1. リコンビナントTM(rTM)と血HMGB1のダイナミズムの解明
我々はすでにrTMのN末端レクチン様ドメインにHMGB1が吸着・中和されることをex vivoと動物実験で証明し、これがrTMの抗ショック、抗DIC作用である可能性を指摘している。一方既に臨床ではDIC患者の治療にrTMは使用され始めている。そこで本年度は臨床患者において投与されたrTMと患者血中のHMGB1のダイナミズムを検討し、実際にin vivoでもrTMがHMGB1の除去に働いていることを検証した。
2. 遺伝子改変動物を使用したTM-HMGB1枢軸の証明
【トロンボモデュリンーHMGB1枢軸による生体防御】の全体像の描出と検証には、これらの分子の欠損動物を使ってin vivoのデータで裏を取る必要がある。これに関しては、HMGB1ノックアウトマウス、TMトランスジェニックマウスを使用した。
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