HIV増殖に必須の酵素の形成ダイナミックス研究とその阻止剤の構造学的デザイン

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390288
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20136724)
• Keywords: 薬剤耐性 / 新規抗HIV化合物

Research Abstract

我々は試験管内でDRVの研究を続けており、複数の多剤耐性臨床分離HIV-1混合株を用いた耐性誘導実験により、複数のPI耐性変異株の重感染と遺伝子相同組み換えが起こる事で、HIV-1がDRVへの高度耐性を比較的早期に獲得し得る事を報告した(Koh, Amano & Mitsuya et al. JV, 2010)。また米国グループと共同で、macrocyclic構造を有し薬剤耐性株に対し高い活性を発揮する一連の化合物、GRL-0216A等を同定、同構造がPR flap領域に広範に作用し強力な活性を発揮する事を報告(Tojo, Amano & Mitsuya et al. AAC, 2010)し、更にTp-THFを有するGRL-1388A,-1398Aを同定、DRV高度耐性株を含む薬剤耐性株に対して強力な活性を発揮する事を確認、同化合物群に対するHIVの耐性獲得機序を検討し、構造解析により1398AはDRVと比しPRとの相互作用をより多く有し得る事を報告した(Ide, Amano & Mitsuya et al. AAC, 2011)。更にtris-THF構造という新規構造を有し、DRV高度耐性株を含む薬剤耐性株に対しbroad-spectrumかつ極めて高い抗ウイルス活性を維持、またDRVより低濃度でプロテアーゼ二量体化阻害(PDI)活性を発揮する新規化合物、GRL-0519Aを同定・開発し(Ghosh, Amano & Mitsuya et al. ChemMedChem, 2010)、結晶構造解析を含む同化合物の詳細な検討を行い、tris-THF構造においてbis-THF基がPR活性中心部位のアミノ酸主鎖と強固に結合する事に加え、3番目のTHF基がPRのflap、catalytic core、dimer interfaceと相互作用を有し得る事を確認、同化合物の強力なPR酵素活性阻害能およびPDI能に寄与するものと推測した。

Research Products

• [Journal Article] Design, Synthesis, and X-ray Structure of Substituted bis-tetrahydrofuran (bis-THF)-Derived Potent HIV-1 Protease Inhibitors. (2011)
  • Author(s): Ghosh AK, Martyr CD, Steffey M, Wang YF, Agniswamy J, Amano M, Weber IT, Mitsuya H
  • Journal Title: ACS Med.Chem.Lett. Volume: 2 Pages: 298-302
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel HIV-1 Protease Inhibitors (PIs) Containing a Bicyclic P2 Functional Moiety, Tetrahydropyrano- Tetrahydrofuran, That Are Potent against Multi-PI -Resistant HIV-1 Variants. (2011)
  • Author(s): Ide K, Aoki M, Amano M, Koh Y, Yedidi RS, Das D, Leschenko S, Chapsal B, Ghosh AK, Mitsuya H
  • Journal Title: Antimicrob Agents Chemother. Volume: 55 Pages: 1717-1787
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating Hexahydrofuropyranol-derived high affinity P(2)ligands : structure-activity studies and biological evaluation. (2011)
  • Author(s): Ghosh AK, Chapsal BD, Baldridge A, Steffey MP, Walters DE, Koh Y, Amano M, Mitsuya H
  • Journal Title: J Med Chem. Volume: 27;54(2) Pages: 622-634
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Probing multidrug-resistance and protein-ligand interactions with oxatricyclic designed ligands in HIV-1 protease inhibitors. (2010)
  • Author(s): Ghosh AK, Xu CX, Rao KV, Baldridge A, Agniswamy J, Wang YF, Weber IT, Aoki M, Miguel SG, Amano M, Mitsuya H
  • Journal Title: ChemMedChem. Volume: 5 Pages: 1850-1854
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro selection of highly darunavir-resistant and replication-competent HIV-1 variants using a mixture of clinical HIV-1 isolates resistant to multiple conventional protease inhibitors. (2010)
  • Author(s): Koh Y, Amano M, Towata T, Danish M, Leshchenko-Yashchuk S, Das D, Nakayama M, Tojo Y, Ghosh AK, Mitsuya H
  • Journal Title: J Virol. Volume: 84 Pages: 11961-969
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel protease inhibitors (PIs) containing macrocyclic components and 3(R), 3a(S), 6a(R)-bis- tetrahydrofuranylurethane that are potent against multi-PI-resistant HIV-1 variants in vitro. (2010)
  • Author(s): Tojo Y, Koh Y, Amano M, Aoki M, Das D, Kulkarni S, Anderson DD, Ghosh AK, Mitsuya H
  • Journal Title: Antimicrob Agents Chemother. Volume: 54 Pages: 3460-3470
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis and biological evaluation of novel allophenylnorstatine-based HIV-1 protease inhibitors incorporating high affinity P2-ligands. (2010)
  • Author(s): Ghosh AK, Gemma S, Simoni E, Baldridge A, Walters DE, Ide K, Tojo Y, Koh Y, Amano M, Mitsuya H
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett. Volume: 20 Pages: 1241-1246
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HIV-1 capsid蛋白(CA)の挿入変異とCA自壊の分子機構の解明 (2010)
  • Author(s): 天野将之
  • Organizer: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • Year and Date: 20101124-20101126
• [Presentation] Mechanism of the Emergence of HIV-1 Variants Highly Resistaut to Darunavir (2010)
  • Author(s): Matthew L.Danish
  • Organizer: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • Year and Date: 20101124-20101126
• [Presentation] mCherry可視化HIV-1を用いたHIV-1体内播種早期ダイナミクスの検討:1 (2010)
  • Author(s): 鍬田伸好
  • Organizer: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • Year and Date: 20101124-20101126
• [Presentation] mCherry可視化HIV-1を用いたHIV-1体内播種早期ダイナミクスの検討:2 (2010)
  • Author(s): 青木宏美
  • Organizer: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • Year and Date: 20101124-20101126
• [Presentation] HIVプロテアーゼ阻害能(PI)とプロテアーゼ2量体形成阻害能(PDI)を有する新規化合物の同定と野生株・多剤耐性株に対する抗ウイルス活性の検討 (2010)
  • Author(s): 井手一彦
  • Organizer: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • Year and Date: 20101124-20101126
• [Presentation] Tipranavir而性HIVはプロテアーゼニ量体化阻止能と酵素活性阻止能の双方を喪失している (2010)
  • Author(s): 青木学
  • Organizer: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • Year and Date: 20101124-20101126
• [Presentation] 播種性ヒストプラズマ症と脳原発リンパ腫にて発症した1例 (2010)
  • Author(s): 宮川寿一
  • Organizer: 第24回日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル高輪・プリンスさくらタワー東京
  • Year and Date: 20101124-20101126