2008 Fiscal Year Annual Research Report
ゴーシェ病モデルマウスを用いたケミカルシャペロン療法の開発に関する研究
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20390297
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
大野 耕策 Tottori University, 医学部, 教授 (70112109)
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| Keywords | ゴーシェ病 / シャペロン / 経口治療薬 / モデルマウス / リソゾーム |
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| Research Abstract |
ゴーシェ病の中枢神経系症状の治療法開発を目的として、脳内へ移行可能な低分子化合物で、変異したβ-グルコシダーゼ(GBA)を活性化できる化合物の開発と臨床応用を目的としている(ケミカルシャペロン療法の開発)。これまでに、N-octyl-β-valienamine(NOV)が培養細胞レベルで、F231I、 N188S、 G202R、 N370S変異を活性化することを見出した。今年度、正常マウスにNOVを経口投与した時、1週間の投与で明らかな毒性なく、脳を含む組織に移行し、正常のGBA活性を増加させることを明らかにした。動物レベルでの治療効果の確認のためにはF213I変異など、NOVで活性化させる変異を持つマウスの作成が必要であり、GBAノックアウトマウスへF213Iの導入を試みてきたが現在まで、マウスの作成には成功していない。一方、NOV以外の化合物のスクリーニングをスペインのセビリア研究所と共同で行い、二環系SP^2-アザ糖がNOV同様にF231I、 N188S、 G202R、 N370S変異を活性化することを見出し、スペイン国内特許を請願した(P200802988)。
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